李增，杜書章，張曉堅

（鄭州大學第一附屬醫(yī)院 藥學部，河南 鄭州 450002）

社會學調查顯示，我國老年人口所占比重越來越大，伴隨而來的是老年性相關疾病的發(fā)病率不斷增加，尤其是原發(fā)性高血壓和糖尿病[1]。血漿中同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平較高（Hcy＞10 μmol/L）的原發(fā)性高血壓老年人群稱為老年H型高血壓[2]，多數H型高血壓老年患者均不同程度患有糖尿病，對老年人的心血管系統危害極大，多項靶器官功能衰竭將顯著增加老年人死亡的風險，因此控制血壓及血糖是控制H型高血壓合并糖尿病的關鍵[3]。

厄貝沙坦（irbesartan）主要用于原發(fā)性高血壓，尤其適用于糖尿病與腎病患者的治療[4]，屬于二苯四咪唑類藥物，生物利用度較高，藥物主要經肝臟代謝，血漿半衰期約15 h左右，可達到長效降壓的效果，因此厄貝沙坦廣泛應用于高血壓的治療[5]。但將厄貝沙坦用于治療老年H型高血壓伴糖尿病的報道較少，并且未見厄貝沙坦對H型高血壓伴糖尿病老年患者的心臟、腎臟、血管等靶器官影響的系統研究。本研究擬從多個臨床角度探討厄貝沙坦對H型高血壓合并糖尿病的老年患者多種靶器官的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月‐2016年12月于本院就診的高血壓伴糖尿病老年患者870例，按照血漿Hcy＞10 μmol/L的標準篩選出H型高血壓合并糖尿病老年患者400例。按治療藥物分為厄貝沙坦組及非洛地平組，其中厄貝沙坦組200 例，男性患者120例，女性患者80例，平均年齡（73.52±6.81） 歲；非洛地平組200 例，男性患者115例，女性患者85例，平均年齡（76.73±9.84） 歲。納入患者均排除急慢性腎炎、尿路感染、心力衰竭、心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛等疾病，兩組患者基礎資料比較差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均給予胰島素降血糖治療和葉酸降Hcy（0.4 mg，1次/d）基礎治療，厄貝沙坦組在基礎治療上給予厄貝沙坦（規(guī)格0.15 g/片，賽諾菲）300 mg/d，非洛地平組在基礎治療上給予非洛地平緩釋片2.5 mg/d，均連續(xù)治療12周。

1.3 檢測指標

記錄兩組患者治療前后血壓（systolic blood pressure, SBP；diastolic blood pressure, DBP）、空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc, HbA1c）及空腹胰島素（fasting insulin, FINS）的變化，計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR=FINS×FBG/22.5），記錄治療前后尿液中相關指標（尿β2-微量白蛋白、24 h尿白蛋白、24 h尿蛋白定量）和血液中相關指標：低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、三酰甘油（triacylglyceride, TG）、血清總膽固醇（total cholesterol, TC）、 血 肌 酐（serum creatinine,Scr）、同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）。

1.4 靶器官損傷的判斷標準

①腎臟損傷[6]：肌酐清除率（creatinine clearance rate, CCR），CCR≤60 ml/（min·1.73 m2）和尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR），ACR≥30 mg/ g。②心臟損傷[7]：左心室肥厚和左心室收縮功能受損來反映心臟受損；采用彩色多普勒超聲心電圖診斷儀檢測左心室，并依據Devereux公式計算左心室質量指數（left ventricular mass index, LVMI）， 其 中LVMI≥125 g/m2作為左心室肥厚診斷標準；左室射血分數（left ventricular ejection fraction,LVEF），LVEF＜50%則認為左心室收縮功能受損。③腦損傷：依據腦部影像學資料判定。④頸動脈損傷：依據頸動脈粥樣硬化斑塊大小的形成來判定，依據彩色多普勒超聲儀來測定頸動脈內膜中層厚度（intimal media thickness, IMT）和動脈粥樣硬化斑塊大小，其中IMT≥1.2 mm則判定為動脈粥樣硬化的形成及存在頸動脈損傷[8]。在本研究中以上檢測結果任何一個呈陽性則判定存在因H型高血壓合并糖尿病而致靶器官損傷。

1.5 統計學方法

采用SPSS 21.0統計軟件，計量資料以均數 ±標準差（±s）表示，計量資料組間比較采用t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，計數資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血壓、血糖、糖化血紅蛋白以及胰島素抵抗指數治療前后的比較

厄貝沙坦組和非洛地平組在治療前血壓、血糖、糖化血紅蛋白、餐前胰島素以及胰島素抵抗指標比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，厄貝沙坦組患者收縮壓、舒張壓及餐前血糖、空腹胰島素均較非洛地平組下降（P＜0.05），糖化血紅蛋白及胰島素抵抗指數均低于非洛地平組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者血壓、血糖、糖化血紅蛋白以及胰島素抵抗相關指標治療前后比較 （±s）

表1 兩組患者血壓、血糖、糖化血紅蛋白以及胰島素抵抗相關指標治療前后比較 （±s）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.01，2）P＜0.05；與非洛地平組治療后比較，3）P＜0.01，4）P＜0.05。

組別 例數 SBP/mmHg DBP/mmHg FBG/mmol/L治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后非洛地平組 200 166.43±15.67 136.38±5.321） 106.43±15.67 85.29±10.451） 7.69±1.47 6.15±1.202）厄貝沙坦組 200 176.52±12.47 108.87±7.531）3） 109.52±12.47 72.85±6.281）3） 7.65±1.34 6.04±0.892）4）t值 0.27 5.18 0.15 4.02 0.24 2.41 P值 0.081 0.007 0.093 0.009 0.082 0.041組別 例數 HbA1c/% FINS/(mu/L) HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后非洛地平組 200 9.63±2.56 5.54±0.611） 17.24±5.29 8.32±2.211） 1.45±0.74 1.12±0.472）厄貝沙坦組 200 9.57±2.12 4.42±0.721）4） 16.95±4.89 6.04±1.781）4） 1.38±0.81 1.02±0.322）4）t值 0.52 3.21 0.73 2.89 0.85 3.07 P值 0.074 0.032 0.068 0.039 0.061 0.028

2.2 兩組患者尿液相關指標治療前后的比較

治療前兩組尿液指標比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，厄貝沙坦組尿中β2-微量白蛋白、24 h尿白蛋白、24 h尿蛋白定量均低于非洛地平組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后尿液相關指標比較 （±s）

表2 兩組患者治療前后尿液相關指標比較 （±s）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.01，2）P＜0.05；與非洛地平組治療后比較，3）P＜0.01，4）P＜0.05。

組別 例數 24 h尿白蛋白/(mg/24 h) 24 h尿蛋白定量/(g/L) 尿β2-微量白蛋白/(mg/L)治療前 治療后 治療前 ±s治療后 治療前 治療后非洛地平組 200 108.46±30.87 64.76±26.711） 0.28±0.05 0.18±0.052） 0.13±0.05 0.09±0.032）厄貝沙坦組 200 106.32±33.45 45.32±24.371）3） 0.25±0.06 0.12±0.072）4） 0.11±0.06 0.06±0.022）4）t值 0.25 9.88 0.31 3.71 0.55 2.97 P值 0.088 0.005 0.072 0.045 0.063 0.036

2.3 兩組患者血液相關指標治療前后的比較

治療前兩組各血液指標比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，厄貝沙坦組血肌酐及Hcy水平低于非洛地平組（P＜0.05），HDL-C水平高于非洛地平組（P＜0.05），LDL-C、TG、TC兩組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液相關檢測指標比較 （±s）

表3 兩組患者治療前后血液相關檢測指標比較 （±s）

組別 例數 Scr/(μmol/L) Hcy/(μmol/L) LDL-C/(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后非洛地平組 200 421.5±76.5 379.7±73.42） 18.32±3.85 12.35±1.452） 3.19±0.46 2.78±0.532）厄貝沙坦組 200 418.8±80.5 284.6±57.82）3） 18.95±3.96 9.37±1.522）3） 3.16±0.52 2.58±0.412）t值 0.61 11.04 0.77 10.66 0.68 0.44 P值 0.056 0.003 0.060 0.004 0.045 0.056

續(xù)表3

2.4 兩組患者靶器官損傷的比較

治療前，兩組各靶器官損傷程度比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。治療后，厄貝沙坦組ACR 和 LVMI均低于非洛地平組（P＜0.05），CCR高于非洛地平組（P＜0.05），LVEF和IMT兩組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后靶器官損傷指標比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后靶器官損傷指標比較 （±s）

注：與同組治療前比較，1）P＜0.01，2）P＜0.05；與非洛地平組治療后比較，3）P＜0.01，4）P＜0.05。

組別 例數 LVMI/(g/m2)LVEF/%治療前 治療后 治療前 治療后非洛地平組 200 128.60±13.47 120.97±12.142） 45.20±2.63 54.26±2.512）厄貝沙坦組 200 129.67±15.69 105.43±9.862）4） 46.91±2.16 65.3±2.322）t值 0.76 5.31 0.82 0.94 P 值 0.082 0.041 0.077 0.075組別 例數 ACR/(mg/g) CCR/[ml/(min·1.73 m2)]IMT/mm治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后非洛地平組 200 27.86±12.46 28.46±8.35 47.81±13.37 58.51±10.322） 1.30±0.21 1.13±0.22厄貝沙坦組 200 28.96±13.43 12.45±4.341）3） 47.52±11.37 68.67±8.162）4） 1.21±0.24 1.03±0.15 t值 0.63 13.06 0.33 6.94 0.40 0.57 P 值 0.096 0.004 0.058 0.046 0.064 0.088

3 討論

H型高血壓合并糖尿病的患者在老年人群中尤為突出，易引起多個靶器官，例如心腦血管、腎臟以及視神經性的病變，較單純性高血壓有更大的危害，同時又是代謝綜合征的常見構成性疾病，因此患病人群伴隨較多的并發(fā)癥[9]。糖尿病H型高血壓和血脂可能有一定的關系，血脂的代謝紊亂更易使血管病變受損[10]，同時血糖的升高，加重了血液黏稠度，增大血管的流通阻力，更易誘發(fā)心腦血管的病變，臨床多表現為微血管損傷，腎小球高灌注及其基底膜增厚變硬，濾過率降低，反饋調節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統，最終又加重H型高血壓合并糖尿病患者的病變[11]。因此臨床上需對H型高血壓合并糖尿病的老年患者給予充分重視。

厄貝沙坦能夠選擇性地阻斷血管緊張素II與AT1受體結合，抑制血管收縮，減少醛固酮的釋放，從而起到降低血壓的效果。另外，相關研究報道，厄貝沙坦能夠有效降低心血管疾病的發(fā)生率[12]；此外，厄貝沙坦還可通過影響多個組織的血流，從而刺激交感神經，修復胰島素信號通路，最終可控制患者體內的血糖；厄貝沙坦片也是糖尿病腎病患者降壓的首選，多個臨床研究表明它具有明顯的腎臟保護作用[13]；并且有相關臨床研究認為高血壓、糖尿病或伴有蛋白尿癥的患者如果在早期服用厄貝沙坦能夠有效降低終末期腎病的發(fā)病率[14]。

本研究結果顯示，厄貝沙坦能夠顯著降低H型高血壓合并糖尿病對老年人各靶器官的損傷，聯合使用厄貝沙坦其療效顯著優(yōu)于非洛地平組。連續(xù)用藥12周后，厄貝沙坦組的血壓及血糖均顯著低于非洛地平組，并且尿液檢查各指標均低于非洛地平組，這表明厄貝沙坦能減少患病患者尿蛋白量，改善腎小球濾過功能，延緩H型高血壓合并糖尿病對腎臟損傷[15]。同時實驗結果表明，厄貝沙坦組的患者較非洛地平組患者能夠顯著降低左心室的厚度，引起心肌肥厚的主要因素是血管緊張素II和醛固酮，而厄貝沙坦能夠通過拮抗血管緊張素II受體，改善心室重構，減輕左心室肥厚。此外實驗表明，厄貝沙坦組能夠明顯減少腦部的損傷[16]，這也從事實上證明厄貝沙坦用于治療H型高血壓合并糖尿病較單純鈣離子拮抗劑的降壓藥物有諸多的優(yōu)勢。此外，厄貝沙坦組與非洛地平組均未發(fā)生藥物相關的不良反應，可見二者安全性均較好。

綜上所述，厄貝沙坦組較非洛地平組能夠顯著降低血壓和血糖，能夠協助葉酸很好地改善H型高血壓合并糖尿病引起的并發(fā)癥，同時能夠降低老年患者尿蛋白量以及逆轉心肌肥厚，因此厄貝沙坦能夠很好地改善老年H型高血壓合并糖尿病引起的多項靶器官功能損傷。