李薈元

[摘要]嬰兒血管瘤（Infantil hemangiomas，IH）是一種常見(jiàn)于嬰兒的疾患，在出生嬰兒中的發(fā)病率約10%。它不僅影響新生兒的容貌，而且有可能產(chǎn)生明顯的功能影響。關(guān)于嬰兒血管瘤的治療有多種方法，其中激素的應(yīng)用曾被認(rèn)為是一線療法，而心得安對(duì)IH治療的效果被肯定后，就成為被公認(rèn)的治療嬰兒血管瘤的一線藥物。本文收集了近幾年應(yīng)用心得安治療嬰兒血管瘤的相關(guān)文獻(xiàn)綜述如下。

[關(guān)鍵詞]嬰兒血管瘤；心得安；臨床效果；副作用；機(jī)制

[中圖分類號(hào)]R732.2 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A [文章編號(hào)]1008-6455（2018）09-0149-06

Application progress of Propranolol in Treatment of Infantile Hemangioma

LI Hui-yuan

（The Air Force Medical University Xijing Plastic Surgery Hospital，Xian 710032，Shaanxi，China）

Abstract： Infantile hemangiomas are the most common tumors affecting children. Although infantile hemangiomas are benign， they could result in morbidity and mortality. The only US food and drug administration-approved drug for infantile hemangiomas is propranolol hydrochloride （Hemangeol?）.This article collect related date of the infantile hemangiomas treatment with propranolol.

Key words： propranolol； infantile hemangiomas； mechanism； effect

嬰兒血管瘤（Infantil hemangiomas，IH）是一種常見(jiàn)的疾患，在出生嬰兒中的發(fā)病率約10%。它不僅影響新生兒的容貌，而且有可能影響各器官功能，特別是當(dāng)IH發(fā)生在某些部位，如：氣管、聲門(mén)區(qū)，就可能威脅小兒的生命。按照血管瘤的一般增長(zhǎng)規(guī)律，嬰兒血管瘤在剛出生時(shí)不一定很明顯，但在此后12個(gè)月的生長(zhǎng)發(fā)育期間，IH的增長(zhǎng)發(fā)展很快—這是嬰兒血管瘤的增殖期。此后，有些IH可能進(jìn)入停滯期，甚至有自行消退的可能性。然而，也有相當(dāng)多的IH會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，有的甚至嚴(yán)重地影響小兒的外貌和功能，甚至危及生命。因此，治療嬰兒血管瘤成為家長(zhǎng)和醫(yī)師們共同關(guān)注的問(wèn)題。

關(guān)于嬰兒血管瘤的治療，傳統(tǒng)的療法主要有激素的應(yīng)用、激光治療甚至手術(shù)切除等。但都可能引發(fā)某些不良的并發(fā)癥或需要承擔(dān)較大的風(fēng)險(xiǎn)。直到2008年Leaute-Labreze C等[1]在治療1名鼻部血管瘤的嬰兒時(shí)，在采用傳統(tǒng)的一線藥物—皮質(zhì)激素治療時(shí)，由于出現(xiàn)阻塞性心肌病癥，而服用心得安處理，偶然發(fā)現(xiàn)在服用心得安后，很快就出現(xiàn)病灶變軟、色度減輕的改變。在停用激素，服用心得安14個(gè)月時(shí)，血管瘤竟全部消退。筆者先后對(duì)11名IH患者服用心得安，結(jié)果均獲得良好療效。這一偶然發(fā)現(xiàn)，證明心得安（propranolol）用于治療IH可獲得良好的療效，而且有很好的安全性。此后，心得安就成為美國(guó)FDA推薦為治療IH的一線藥物。從此，心得安治療嬰兒血管瘤就風(fēng)行全球。

心得安是一種非選擇性抗?-腎上腺能受體阻滯劑，1973年由美國(guó)研制成功，主要應(yīng)用于治療高血壓、心衰、心動(dòng)過(guò)速及心絞痛等病癥，還具有抗焦慮、治偏頭痛、治青光眼及甲亢等功效。治療心臟有關(guān)病癥主要是通過(guò)減少心臟組織中兒茶酚胺的濃度而實(shí)現(xiàn)。能治療嬰兒血管瘤的偶然發(fā)現(xiàn)，為IH的治療提供了新的途徑。

為了較全面地了解心得安治療嬰兒血管瘤的適用劑量、最佳時(shí)機(jī)、確切療效、作用機(jī)制、并發(fā)癥及副作用等相關(guān)信息，本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)，輸入關(guān)鍵詞：“propranolol for treatment infantile hemangioma ”，共獲得相關(guān)英文資料264份。其中包含有中國(guó)文獻(xiàn)的英文摘要資料。此綜述內(nèi)容主要有：全球范圍應(yīng)用心得安治療IH的臨床資料，心得安治療IH的作用機(jī)制和心得安治療IH的副作用，并發(fā)癥及其防治等。由于篇幅有限，本文以最近幾年的文獻(xiàn)為主進(jìn)行綜述。

1 國(guó)內(nèi)外應(yīng)用心得安治療嬰兒血管瘤的臨床資料

通過(guò)文獻(xiàn)檢索獲得較早的相關(guān)資料是，Lisa Buckmiller MD等[2]于2009年報(bào)道的用心得安治療聲門(mén)下區(qū)嬰兒血管瘤的成功經(jīng)驗(yàn)。IH主要發(fā)病在皮膚組織，而見(jiàn)于其它部位特別是發(fā)生在呼吸道、聲門(mén)區(qū)者雖然不多，但一旦發(fā)生在聲門(mén)區(qū)其危險(xiǎn)的后果不言而喻。以往長(zhǎng)期采用的常規(guī)激素療法可能引發(fā)小兒發(fā)育障礙等不良后果。已知心得安可以治療IH，在獲得家長(zhǎng)同意的前提下，筆者慎重地采用心得安口服法對(duì)IH進(jìn)行了治療。應(yīng)用劑量為2mg/kg/d（分3次服）。結(jié)果：30例此類患兒均獲得滿意療效。而且未出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)，如：心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、低血糖、皮疹、胃腸不適、反流、疲倦及呼吸道痙攣等。有1例2歲女?huà)胍蚵曢T(mén)下IH常引發(fā)哮喘，在出生后7周時(shí)，不得不行氣管切開(kāi)，到3個(gè)月時(shí)采用激素注射，雖然有所控制，但又復(fù)發(fā)。5個(gè)月時(shí)再用CO2激光加長(zhǎng)春新堿治療，并考慮行手術(shù)切除。但在改用心得安口服后，效果良好。這是心得安治療嬰兒血聲門(mén)下區(qū)IH 成功的報(bào)道。

就在上文報(bào)道的同一年，中國(guó)上海、山東學(xué)者Qin ZP等[3]，同樣報(bào)道了心得安治療IH的成功經(jīng)驗(yàn)。2008年10月-2009年5月，共治療的58名嬰兒血管瘤患者中，男19例、女39例。病灶大?。?.5×1.0cm～1.8×5.0cm。27例為表淺型IH、9例為深在型IH、22例為混合型。病變發(fā)生在頭、頸部者有41例，軀干、肢體12例，外陰區(qū)5例。住院7～10d，使用心得安1.0～1.5mg/kg/d。出院后繼續(xù)服用心得安，每2周觀察1次。采用Ⅳ度法評(píng)定效果。結(jié)果：服用心得安24h后，病灶即有減輕的改變，5～7d后病變明顯減輕。全組有7例服藥2個(gè)月、22例服藥3個(gè)月、21例服用4個(gè)月、8例服藥5個(gè)月，隨診5～9個(gè)月。效果：Ⅰ度（效果差者）1例，占1.7%；Ⅱ度（中度有效）12例，占20.7%；Ⅲ度（良）35例，占60.4%；Ⅳ度（優(yōu)）10例，占17.2%。治療效果的差異與病灶位置無(wú)關(guān)。副作用：心動(dòng)過(guò)緩者100%、腹瀉者63.8%、睡眠紊亂者30.2%。上述癥狀在停藥到病除后即消失。結(jié)論：用低劑量的心得安治療增殖期的嬰兒血管瘤效果良好，無(wú)嚴(yán)重副作用，可作為一線治療IH的藥物。因此，在應(yīng)用心得安治療嬰兒血管瘤這一新的領(lǐng)域，中國(guó)學(xué)者也是最早獲得成效者。

2010年，中國(guó)學(xué)者Liu XJ等[4]報(bào)道了17例IH的治療經(jīng)驗(yàn)。用心得安治療IH的用量為1.0～1.5mg/kg/d，隨診5～10個(gè)月的結(jié)果：Ⅰ度0例、Ⅱ度0例、Ⅲ度（效果良好）5例、Ⅳ度（效果優(yōu)者）12例。全組未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，認(rèn)定心得安治療IH效果良好。

2 發(fā)生在氣管和聲門(mén)下區(qū)的IH

嬰兒血管瘤如果發(fā)生在氣管和聲門(mén)下區(qū)，常引起氣管痙攣，呼吸功能障礙，往往危及嬰兒生命。Schwartz等[5]對(duì)發(fā)生在聲門(mén)下的IH進(jìn)行資料檢索，獲得107個(gè)文獻(xiàn)資料。經(jīng)查證，從24個(gè)相關(guān)資料中分析37個(gè)發(fā)生在聲門(mén)下區(qū)的IH資料。其中，有28例只服用心得安，20例聯(lián)合用心得安與激素。37例服用心得安劑量為2mg/kg/d，獲得成功43例，占88%，復(fù)發(fā)4例，占9%。有6例行氣管切開(kāi)，占12%。結(jié)果證明心得安治療氣管下區(qū)IH有效。Li XY等[6]于2016年報(bào)道17名聲門(mén)下IH治療資料，其中男13例，女4例，平均年齡為5個(gè)月。聲門(mén)下IH的診斷由CT、喉鏡查證。服用心得安劑量為1mg/kg/d，分3次口服，如無(wú)副作用，次日即可增加至1.5mg/kg/d。 結(jié)果：14例（82%）服藥1周后見(jiàn)效，2例同時(shí)皮膚IH好轉(zhuǎn)。1例用藥2周后自行停藥，導(dǎo)致呼吸癥狀復(fù)發(fā)，再服用心得安后病情緩解。有1例按要求服藥后，病情只有部分緩解；另1例因彌漫性病變而行氣管切開(kāi)，至15個(gè)月時(shí)拔管。

3 一些國(guó)家報(bào)道心得安治療IH的臨床效果

Wedgeworth等[7]報(bào)道來(lái)自8個(gè)歐洲國(guó)家39個(gè)中心的1 097例IH資料。其中，女性占76.1%，92.8%IH只有1個(gè)病灶。位于眼周者占29.3%，嚴(yán)重影響外觀者占21.1%、有潰瘍、出血者為20.6%，全組69.2%患者能堅(jiān)持治療。用心得安劑量為2mg/kg/d者占85.8%。結(jié)果：效果優(yōu)者為91.4%，停藥后回彈復(fù)發(fā)率為14.1%，其中53.9%患兒再次服藥的有效率為91.6%。副作用在心得安用量小于2mg/kg/d者與用量2mg或大于2mg者對(duì)比無(wú)明顯差異。但停藥后再服藥者副作用較明顯。Eghbali[8]報(bào)道伊朗32名從1個(gè)月齡到15歲的IH患者服用心得安治療的效果。從治療開(kāi)始后的3d、7d和每個(gè)月進(jìn)行檢查，病變基礎(chǔ)面積平均為36.9cm2。治療1周后，病變就開(kāi)始縮小，1個(gè)月后治療組病變平均面積為16cm2，對(duì)照組為30cm2，治療24周后效果穩(wěn)定。墨西哥Castaneda[9]等報(bào)道了IH（3～12月齡）31例，男性占36%、女性占64%，55%為表淺型。心得安服用持續(xù)平均10.5月，平均用量1.5mg/kg/d （0.5～2.5mg），有效率96%，5個(gè)月齡前開(kāi)始治療者效果更好。5例患兒治療第1個(gè)月有輕度副作用，但不嚴(yán)重。另一份來(lái)自墨西哥的資料：3～12個(gè)月齡的IH患兒服用心得安0.5～2.5mg/kg/d，每月進(jìn)行檢查。結(jié)果顯示：20年間，31例IH患者（男36%，女64%），病變表淺者占55%，主要見(jiàn)于面部，平均服用心得安治療10.5個(gè)月，96%有反應(yīng)，表現(xiàn)為病灶體積縮小，色度變淡。而5個(gè)月齡前治療者，效果更好，療程也較短，平均用量1.5mg/kg/d。治療后1個(gè)月，有5例出現(xiàn)了輕度的副效應(yīng)，但都很輕微。巴西Alsmman等[10]報(bào)道了2016年1月-2017年2月在眼周發(fā)病的IH服用心得安并用曲安奈德注射的療效。其中33例患兒，男21例，女12例，平均月齡4.9個(gè)月。治療隨診6個(gè)月，病變消退26例（85%）、穩(wěn)定者3例（9%）、效果差者2例（6%）。1例因注射治療時(shí)出現(xiàn)結(jié)膜下出血。但無(wú)低血糖、心動(dòng)過(guò)緩或低血壓者。停藥后無(wú)復(fù)發(fā)。Petrovic[11]報(bào)道2010年1月-2013年12月使用貝爾格來(lái)得的108例IH，開(kāi)始服用心得安0.5mg/kg/d，此后每48h用量加倍，直至用量為2mg/kg/d。結(jié)果：用心得安者在首次加量時(shí)，31例患兒收縮壓均有下降，心率減慢，31%患兒有輕度睡眠紊亂，但都無(wú)明顯的臨床反應(yīng)。作者認(rèn)為治療期間采用心電監(jiān)護(hù)意義不大。Kaneko等[12]報(bào)道了日本的資料，出生后35～150d的IH患者32例，接受心得安治療24周，用量為3mg/kg/d。在用藥24周后停用藥者，效果優(yōu)者占78%，實(shí)際上在用藥5周后有效率就已達(dá)到100%。其中有11例效果不完全理想，需進(jìn)一步使用其它藥物治療。用心得安治療IH，無(wú)嚴(yán)重的副作應(yīng)。Xue[13]用心得安治療26例眶周IH患兒（男11例，女15例），平均5.2個(gè)月齡（2～12個(gè)月）。心得安用量為1.0～1.5mg/kg/d。結(jié)果：反應(yīng)優(yōu)者17例，良者7例，反應(yīng)中度者2例，差者0例。出現(xiàn)腹瀉3例、睡眠障礙者1例，但無(wú)嚴(yán)重副反應(yīng)發(fā)生。隨診時(shí)間平均6.5個(gè)月（3～10個(gè)月），所有患兒均無(wú)復(fù)發(fā)。作者認(rèn)為，對(duì)IH發(fā)生在眼眶周?chē)?，及早治療可避免發(fā)生視力障礙。

Proubanova等報(bào)道[14]發(fā)生在眼周?chē)腎H 21例治療資料，其中13例服用心得安，8例用美托洛爾metoprolol（β1阻滯劑），兩者均有較好的治療效果，用藥1個(gè)月后病情都有所緩解。在此后6～12個(gè)月中病變緩慢消退，但效果穩(wěn)定。效果優(yōu)15例（71.4%），良5例（23.8%），中1例（4.7%），均無(wú)明顯并發(fā)癥發(fā)生。提示β阻滯劑治療IH均有效且安全。Koka等[15]報(bào)道2009年-2014年，21例眼周IH，服用心得安，由0.5mg開(kāi)始，如無(wú)副反應(yīng)則在48h后增量至2mg/kg/d，分3次口服。結(jié)果女18例，男3例，表現(xiàn)眼臉包塊者占17.80%，瞼下垂占7.33%，面部2例（1%），治療效果良好，無(wú)副作用。Ginguerra等[16]對(duì)9例眼周IH平均2～28個(gè)月齡者進(jìn)行治療。用心得安從0.5mg/kg/d開(kāi)始，1周后增至3mg/kg/d，隨診48個(gè)月，平均治療7.1個(gè)月。結(jié)果：在治療后幾天，病變消退者有88%，治療后6個(gè)月有1例復(fù)發(fā)。治療開(kāi)始6個(gè)月，經(jīng)彩超查明：血管瘤體積、血管密度均有下降，動(dòng)脈血流阻抗先是增加然后下降，治療12個(gè)月后無(wú)復(fù)發(fā)。

Janmohamed等[17]前瞻性比較心得安治療IH的療效。2009年10月-2012年12月，54例IH口服心得安0.5mg/kg/d，至第3天增量至2mg/kg/d。用HSS（血管瘤嚴(yán)重尺度）評(píng)價(jià)效果，治療后HSS與對(duì)照組無(wú)明顯差異，但HAS（血管活動(dòng)度）在治療組有明顯下降。證實(shí)用血管活動(dòng)度HAS（hemangioma activity score）評(píng)價(jià)心得安療效敏感。Moodley等[18]對(duì)月齡平均7個(gè)月的15例IH患兒（男3例，女12例）服用心得安2mg/kg/d，12～24個(gè)周評(píng)價(jià)效果。其中10例為頭頸部IH，有3例病灶發(fā)生潰瘍，加用小敷料處理，結(jié)果全部有效。用超聲圖顯示，病變平均縮小48.87%，均未出現(xiàn)并發(fā)癥。對(duì)較大的IH可加用爭(zhēng)光霉素進(jìn)行治療。

Hengst等[19]對(duì)109例IH患者全程施行心電監(jiān)護(hù)，平均2.8個(gè)月齡。服用心得安0.5～2mg/kg/d，6個(gè)月。用藥后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩者2例，睡眠紊亂者2例。當(dāng)心得安用量增加時(shí)，血壓平均下降5mmHg。維持劑量時(shí)，治療的第1個(gè)月，血壓下降者占1.9%（2/105），舒張壓小于36mmHg者16例（15.2%），治療第2個(gè)月占8.6%，3～4個(gè)月占2.9%。偶有收縮壓下降低于70mmHg的患者。治療3個(gè)月后，所有患者均未發(fā)生血壓下降，且無(wú)明顯臨床反應(yīng)。結(jié)論：健康者服用心得安2mmg/kg/d，安全、有效，無(wú)明顯低血壓反應(yīng)，長(zhǎng)期心電監(jiān)護(hù)沒(méi)有必要。Rouhana等[20]的對(duì)比研究證實(shí)心得安治療IH優(yōu)于以往藥物：氨酰心安（dtenolol）， 奈羥心安（nadolo）及局部應(yīng)用的噻嗎心安（timolol）。MacIsaac等[21]對(duì)23例平均14.9周齡的嬰兒血管瘤患者進(jìn)行治療。IH發(fā)生在頭頸部者22例，1例見(jiàn)于軀干，平均服心得安54.3周（24～148周）。23例完成治療，其中91.3%患兒效果良好，無(wú)明顯副反應(yīng)。發(fā)生低血糖者2例，腹瀉者1例，總體效果良好。

Karimis等[22]對(duì)1名VON HIPPEL-LINDAU患者發(fā)生在雙側(cè)視網(wǎng)膜的IH進(jìn)行治療。向左側(cè)玻璃體內(nèi)注入心得安50μg/0.05ml，間隔6周，共治療2次，右眼采用激光治療。采用視網(wǎng)膜電流圖和熒光血管造影和視力測(cè)驗(yàn)檢查效果。治療后1個(gè)月，IH明顯縮小，供血源血流量明顯減少，除剛注射時(shí)有一過(guò)性視力糢糊外，無(wú)不良副效應(yīng)。Chang[23]等對(duì)1例心得安治療有阻抗的IH患兒改用用博萊霉素注射病區(qū)共3次，16個(gè)月進(jìn)行隨診，證實(shí)IH有效且效果穩(wěn)定。

4 外用藥物治療IH

Mashiah[24]對(duì)63例有75處IH患者采用4%心得安膠外用治療，結(jié)果：43例（57.3%）反應(yīng)為優(yōu)，19例（25.3%）有部分反應(yīng)，13例（17.33%）反應(yīng)差或無(wú)效，總有效率為82.6%。只有2例患者使用心得安膠出現(xiàn)局部剌激癥狀，但未出現(xiàn)全身嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Marey等[25]對(duì)25例IH患者進(jìn)行分組觀察：一組，服用心得安，由1mg/kg/d開(kāi)始，此后2周內(nèi)增至2mg/kg/d，同時(shí)局部加用0.5%的噻嗎心安膠；二組，只服用心得安，劑量同上，但外用眼膏。結(jié)果：兩組血管瘤活性度均有明顯減少，但一組好于二組，均無(wú)副反應(yīng)發(fā)生。Zheng等[26]采用局部應(yīng)用噻嗎心安治療IH，并檢索PubMED等10個(gè)資料887例IH患兒的資料。其中8個(gè)資料中的患兒局部應(yīng)用了噻嗎心安膠，并與激光療效進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果：局部應(yīng)用噻嗎心安膠效果明顯，其療效與服用心得安者無(wú)明顯差異。證實(shí)局部應(yīng)用噻嗎心安治療IH有效，且副作用比激光少，療效與心得安無(wú)差異。中國(guó)沈陽(yáng)Tong等2016年報(bào)道了2012年10月-2014年4月治療的22例IH資料。服用心得安1～1.5mg/mg/d，并用0.5%噻嗎心安液外用，2次/d，每12h/次?；純簽?男，13女，2～9月齡（平均4.7月）。IH見(jiàn)于腮腺區(qū)，病灶大小平均為3.5cm×4cm×0.5cm，持續(xù)治療6～8個(gè)月，病變?nèi)肯藭r(shí)停藥，其中16例效果為優(yōu)，6例良好，所有患者均無(wú)明顯并發(fā)癥。在服用心得安的同時(shí)外加用噻嗎心安膠，效果更好。

Guo等[27]為了減少頻繁服藥的麻煩，作者試圖制作一種可以持續(xù)緩慢釋放藥物的納米微粒進(jìn)行有效治療。這是一種聚酯（乳酸-乙醇酸）含有CD133的納米微粒（PPN-CD133），微粒大小為143.7nm。它可以在應(yīng)用后穩(wěn)定地緩慢釋放藥物8d，并能有效地結(jié)合到CD133血管內(nèi)皮干細(xì)胞上，增強(qiáng)毒性效應(yīng)，使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)下降，發(fā)揮抗IH效應(yīng)。結(jié)果證實(shí)含有CD133的納米微粒（PPN-CD133），它的抗IH效果優(yōu)于服用心得安。

González-Llorente等[28]檢查了曾服用心得安治療IH對(duì)患兒認(rèn)知功能（記憶、學(xué)習(xí)）的影響。觀察對(duì)象共23例，平均年齡5～7.5歲，均在嬰兒時(shí)曾接受心得安治療IH。應(yīng)用記憶和學(xué)習(xí)功能檢測(cè)法（the Test of Memory and Learning （TOMAL）進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：所查對(duì)像與同齡兒童的認(rèn)知功能（記憶、學(xué)習(xí)）無(wú)差異。提示：在用心得安治療后的兒童，不會(huì)影響其認(rèn)知功能。Zhang等[29]報(bào)道，2010年1月-2012年12月，578名IH患者服用心得安治療，年齡小于2個(gè)月者心得安用量為1mg/kg/d，大于2個(gè)月者用劑量為2mg/kg/d，分2次服。結(jié)果：560例治療有效，而年齡小者反應(yīng)更好，平均治療6個(gè)月（3～12個(gè)月）。小于2個(gè)月的患者治療反應(yīng)率為98.1%，大于2個(gè)月者為93.3%，大于8個(gè)月者為73.7%。131例未全部消退者，加用0.5%的噻嗎心安液，89例用激光，結(jié)果有117例（占89.3%）反應(yīng)良好，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥。但其中10例（1.73%） 并發(fā)睡眠率亂，7例（1.21%）出現(xiàn)腹瀉，還有5例（0.86%）出現(xiàn)氣管痙攣?？傮w療效滿意，而年齡小者效果更佳。

5 心得安治療IH的副作用

總體而言，心得安用于治療IH是比較安全的藥物。其并發(fā)癥或副作用發(fā)生率較低，嚴(yán)重性不大。除了上文中已經(jīng)提到的一些副效應(yīng)外，還有一些相關(guān)報(bào)道。

Mahon等[30]報(bào)道，在200例用心得安治療IH的患兒中，發(fā)現(xiàn)13例有粗大動(dòng)作障礙者（gross motor abnormalities），其中有7例兒童的初次行走時(shí)間比一般兒童要推遲17～20個(gè)月。Tosoni等[31]報(bào)道1例服用心得安治療IH的患兒在兒童期，一次急性病毒感染時(shí)出現(xiàn)心臟驟停，此為神經(jīng)性暈厥引發(fā)的癥狀。認(rèn)為發(fā)生停跳可能與脫水、β阻滯劑的應(yīng)用或憋氣引發(fā)的迷走神經(jīng)反射過(guò)強(qiáng)有關(guān)。Bayart等[32]由于考慮到心得安可能引發(fā)支氣管痙攣，低血壓、睡眠障礙等副效應(yīng)，改用atenolol（阿替洛爾）對(duì)27例IH者進(jìn)行了治療。并與53例用心得安者進(jìn)行對(duì)比，采用血管瘤活性尺度進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：用atenolol者血管瘤活性尺度平均為-2.94±1.20，而心得安組為2.96±1.42，兩組比較無(wú)明顯差異。雖然心得安組有11%的患兒出現(xiàn)一些呼吸道癥狀，用atenolol者呼吸道癥狀比心得安組者少，但這些癥狀都比較輕。Burkey等[33]認(rèn)為心得安有高度的親油性，能強(qiáng)化對(duì)中樞神經(jīng)的效應(yīng)。報(bào)道1例早產(chǎn)兒，左臀、左軀干、鼻尖部有IH，在孵箱內(nèi)護(hù)理狀態(tài)下接受心得安治療，由于體溫的波動(dòng)，直至停用心得安后，才能離開(kāi)孵箱，而改用選擇性β阻滯劑atenolol后，由于它不會(huì)阻斷血腦屏障，因而不再影響體溫的波動(dòng)。Baggio[34]對(duì)1名18個(gè)月的女IH患兒使用心得安后，曾引發(fā)牛皮癬樣癥狀（psoriasiform diaper rash），該患者并無(wú)家族史，也未見(jiàn)過(guò)有類似的報(bào)道。Yang等對(duì)3例曾有低血糖史的IH患者，改用二氮嗪治療獲得良好效果。Lie報(bào)道2例IH有潰瘍及頑固性疼痛的患兒，在服用心得安和激光治療無(wú)效后，加用激素后治愈。Furuta等[35]經(jīng)治的25例IH采用激光治療，平均7.7周；11例患者使用心得安治療13.3個(gè)月；8例患者聯(lián)合兩種方法治療13.3個(gè)月。結(jié)果：聯(lián)合治療組的效果最好。在治療后3個(gè)月，激光脫色效果最明顯，各組均無(wú)嚴(yán)重的副反應(yīng)發(fā)生，但服用心得者有1例出現(xiàn)過(guò)敏癥狀，另1例出現(xiàn)氣管哮喘。

Thompson經(jīng)治1名7個(gè)月齡、體重6.1kg、頭部發(fā)生IH者，因服用心得安治療，引發(fā)昏睡，心動(dòng)過(guò)緩而來(lái)就診?；純貉獕簽?21/84mmHg[正常應(yīng)是（90±30）/（60±10）mmHg]；心率62次/min（正常應(yīng)為100～150次/min）；呼吸24次/min；室溫下血氧飽和度為100%；肛溫35.7℃。一般輸液包括右旋糖酐和ILE（異亮氨酸，六甲撐二異氰酸酯）后，效果良好。Moyakine等隨診觀察27例平均年齡6.1～7.6歲，以前曾用心得安治療IH超過(guò)6個(gè)月者進(jìn)行隨診，未發(fā)現(xiàn)兒童出現(xiàn)心理改變異常（社交、情緒、習(xí)性、工作能力），只有1例患兒有異于正常者。結(jié)果顯示：嬰兒時(shí)曾服用心得安治療IH，至7歲左右時(shí)，未留下社交、情緒、習(xí)性、工作能力等心理方面改變等不良后果。因此，心得安治療嬰兒管瘤并發(fā)癥及不良反應(yīng)發(fā)生率低。

6 心得安治療IH的機(jī)制

Chen等[36]對(duì)采用心得安治IH者測(cè)定其低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1a，HIF-1a）。查它對(duì)IH細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移及血管形成等影響，并與正常血管組織進(jìn)行對(duì)比。發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子可以使IH中的上述各項(xiàng)值都升高，而用心得安后上述各項(xiàng)值都下降，并呈時(shí)間及劑量的依賴性。提示：服用心得安后，通過(guò)影響低氧誘導(dǎo)因子（HIF-1a）而發(fā)揮抑制IH的效應(yīng)。Dornhoffer等[37]應(yīng)用rt-PCR和蛋白印跡法，查明IH組織和血漿中的腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angiotensin-aldosterone，RAA），并與正常者進(jìn)行對(duì)比。增殖期IH10例，消退期10例，服用心得安治療者12例，正常人11例，用ELISA法進(jìn)行分析。結(jié)果：在采用心得安治療期間或手術(shù)期間者。增殖期IH的血管緊張素肽原（angiotensinogen，AGT）的 miRNA明顯增高，而消退期則不高（P<0.05）。與對(duì)照組比Angiotensin-converting enzyme （ACE）緊張素轉(zhuǎn)換酶和血管緊張素Ⅱ受體I（AGTR1） mRNA表達(dá)都升高（P<0.05）。ACE和AGTR1蛋白表達(dá)在增殖IH中表達(dá)也高于消退期者。但ACE在血漿中的水平則無(wú)明顯差異。在消退期IH中腎素有明顯下降。結(jié)論：腎素-血管緊張素-醛固酮的多條信號(hào)通路在IH中都比正常者高，這是引發(fā)IH增殖的原因，而應(yīng)用心得安后，使這些信號(hào)通路下調(diào)，竟而產(chǎn)生抑制IH的療效。Wnek等[38]對(duì)73例IH患者中的27例口服心得安進(jìn)行治療，另44例為對(duì)照組。經(jīng)免疫組化法查明，服用心得安治療組凋亡蛋白BCL-2表達(dá)明顯下降，而促凋亡蛋白BAX表達(dá)明顯上升。因此表明心得安可以通過(guò)促血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮抑制IH的效應(yīng)。

Chang等[39]報(bào)道，服用心得安治療IH有10%～30%的復(fù)發(fā)率。作者檢測(cè)IH中血管內(nèi)皮干細(xì)胞（hemangioma stem cells，hscs）中有不同的（miRNAs）表達(dá)。這些因子影響心得安治療后IH的復(fù)發(fā)。對(duì)18例復(fù)發(fā)者與20例無(wú)復(fù)發(fā)者不同的miRNAs表達(dá)水平進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)：在服用心得安治療期間，IH病損的深度、血管密度均有下降，而病損阻抗指數(shù)上升，與無(wú)復(fù)發(fā)者比較，復(fù)發(fā)者可見(jiàn)明顯的病理?yè)p害及血管信號(hào)。提示心得安可明顯抑制IH的血管內(nèi)皮干細(xì)胞的增殖，有22種不同表達(dá)的miRNAs見(jiàn)于復(fù)發(fā)組。提示使用心得安治療IH的復(fù)發(fā)與多種因子在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)有關(guān)，對(duì)此有進(jìn)一步深入研究的必要。

Li等[40]研究應(yīng)用了一種血管內(nèi)皮細(xì)胞系的XPTS1細(xì)胞，通過(guò)對(duì)XPTS1細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)miR382是與IH有關(guān)的異常的miRNA，它在XPTS1 IH細(xì)胞中有表達(dá)。使用心得安后，其表達(dá)下調(diào)，發(fā)現(xiàn)miR382能促進(jìn)IH的增殖。心得安可抑制XPTS1細(xì)胞的遷移及增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。如果恢復(fù)miR382的表達(dá)，上述作用即消除，而轉(zhuǎn)染它過(guò)表達(dá)即又出現(xiàn)。結(jié)論：miR382下調(diào)，心得安抑制IH增殖，是通過(guò)磷酸酶基因PTEN介導(dǎo)的AKT/mTOR哺乳動(dòng)物的雷帕霉素通路實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，心得安已成為治療嬰兒血管瘤的一線藥物，其效果優(yōu)于以往的其它藥物或療法，而且沒(méi)有嚴(yán)重的并發(fā)癥及副反應(yīng)。它的應(yīng)用已被各國(guó)學(xué)者認(rèn)可，為嬰兒血瘤患者及其家人帶來(lái)了安全、有效的對(duì)策。

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[收稿日期]2018-04-15 [修回日期]2018-06-20

編輯/李陽(yáng)利