張云鵬 陳 肖 楊 雪 申曉平 魏依蘭 馬 征 張曉璇 竇志杰

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 承德 067000)

國立神經(jīng)病及腦卒中研究所(NINDS)及歐洲急性腦卒中協(xié)作研究第三次實驗(ECASSⅢ)試驗〔1，2〕，為發(fā)病4.5 h內(nèi)缺血性腦卒中(AIS)患者靜脈應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)溶栓治療奠定了夯實的基礎(chǔ)。國內(nèi)外AIS診治指南一直推薦靜脈應(yīng)用rt-PA的血管再通治療，但該治療方法存在致死性顱內(nèi)出血的風險?？紤]到顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化與獲益，我們一直不看好輕型腦卒中、年齡>80歲患者選擇靜脈溶栓治療。臨床醫(yī)師面對高齡輕型腦卒中患者時，做出溶栓治療的決策束手束腳，但新版腦卒中指南對以往觀點提出挑戰(zhàn)，不再將年齡≥80歲納入禁忌證，且推薦致殘性的輕型腦卒中患者溶栓治療。本研究探討高齡輕型AIS患者應(yīng)用不同治療方案的臨床效果。

1 對象和方法

1.1研究對象 2014年1月至2018年4月在承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院治療的高齡輕型AIS患者86例，男52例，女34例，年齡80～90歲，平均(82.93±2.34)歲。納入標準： ①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南〔3〕；②1 h<發(fā)病時間<4.5 h；③年齡≥80歲；④溶栓前美國國立衛(wèi)生院研究院腦卒中量表(NIHSS)評分≤5分〔4，5〕；⑤家屬簽署知情同意書。排除標準：①符合AIS診治指南公布的靜脈溶栓絕對禁忌證〔3〕；②驚厥發(fā)作后神經(jīng)功能缺失；③證實頸動脈夾層；④癡呆；⑤證實腦內(nèi)微出血及動脈瘤；⑥既往有嚴重腦卒中病史，此次癥狀發(fā)作前改良Rankin量表(mRS)評分 >1分；發(fā)病時間不能確定的患者。86例患者中，未接受溶栓治療33例作為對照組，男23例，女10例，年齡80～89歲，平均(83.21±2.38)歲。接受rt-PA溶栓治療的53例，其中接受0.6 mg/kg治療方案的25例作為低劑量組，男13例，女12例，年齡80～90歲，平均(82.96±2.54)歲；接受0.9 mg/kg治療方案的28例作為標準劑量組，男16例，女12例，年齡80～88歲，平均(82.57±2.12)歲。三組臨床基線資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 三組患者臨床基線資料比較

1.2治療方法 對照組入院后給予阿司匹林(100 mg)聯(lián)合氯吡格雷(75 mg，首劑300 mg)晚一次口服抗血小板聚集治療。其他兩組給予注射用阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司)，分別按0.6 mg/kg、0.9 mg/kg計算用量，最大劑量為90 mg，1 min內(nèi)將其10%靜脈推注，其余90%用0.9%氯化鈉注射液稀釋后持續(xù)靜脈滴注60 min。溶栓治療24 h后復(fù)查頭顱CT未見出血者，給予阿司匹林100 mg晚一次口服抗血小板聚集治療。

1.3評價指標及標準 記錄分析患者性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病、高脂血癥、房顫、高血壓、收縮壓、舒張壓、腦梗死病史、同型半胱氨酸(Hcy)、基線NIHSS評分、發(fā)病到溶栓治療時間(OTT)等一般臨床資料。通過記錄患者入院或溶栓治療后24 h、14 d NIHSS評分≤1分患者例數(shù)，3個月mRS評分≤2分患者例數(shù)評估治療效果。通過記錄7 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)、90 d內(nèi)臥床、死亡患者例數(shù)評價治療安全性。SICH：復(fù)查頭顱CT/磁共振成像(MRI)出現(xiàn)顱內(nèi)出血>梗死面積的30%、基線神經(jīng)功能惡化NIHSS評分至少增加4分或死亡。

1.4統(tǒng)計分析 采用SPSS19.0軟件進行方差分析，LSD-t檢驗、χ2檢驗。

2 結(jié) 果

標準劑量組的SICH患者例數(shù)顯著高于對照組、低劑量組(P<0.05)。對照組的90 d臥床患者例數(shù)顯著高于低劑量組(P<0.05)，高于標準劑量組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。低劑量組、標準劑量組的14 d NIHSS評分≤1分、90 d mRS評分≤2分患者例數(shù)顯著高于對照組(P<0.05)。三組間顱內(nèi)出血、90 d死亡、24 h NIHSS評分≤1分患者例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組患者治療預(yù)后比較〔n(%)〕

與對照組比較:1)P<0.05；與低劑量組比較:2)P<0.05

3 討 論

靜脈給予rt-PA治療是AIS患者血管再通重要措施之一，但輕型腦卒中患者選擇溶栓治療存在爭議，AIS診治指南給出充分證據(jù)〔3〕。輕型腦卒中患者神經(jīng)功能缺失癥狀輕微，為了規(guī)避靜脈出血風險，大多數(shù)患者拒絕溶栓治療。但是輕型腦卒中的預(yù)后并沒有我們想象的好。Smith等〔6〕研究項目中，有50%以上患者預(yù)后不良，近30%患者失去獨立行走能力。高齡患者在AIS占有相當大的比例〔7〕，其血管條件差，出現(xiàn)血管硬化、脆性增加、淀粉樣變性，病情進展加重風險更高，這樣看來溶栓治療可能仍是高齡輕型AIS患者優(yōu)先選擇的治療方法。高齡患者血管條件差，患者口服藥物治療病情進展風險高，同時溶栓治療SICH風險升高。既往也有研究數(shù)據(jù)支持老年患者接受溶栓治療后發(fā)生嚴重顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化的風險更高〔8〕。但近年有學(xué)者提出相反觀點，如Mione等〔9〕回顧性研究321例年齡大于80歲腦卒中患者，結(jié)果顯示溶栓治療改善老年AIS患者的預(yù)后，這表明年齡不再是溶栓治療的屏障。最有利證據(jù)是我國新版AIS診治指南在發(fā)病時間4.5 h內(nèi)不再將年齡大于80歲納入溶栓禁忌證〔3〕。由于人種差異，亞洲地區(qū)提倡低劑量rt-PA治療，保證療效的同時減少出血性并發(fā)癥發(fā)生。日本在2006年J-ACT實驗后〔10〕，指南推薦低劑量溶栓(0.6 mg/kg)。隨后日本又通過J-ACT2、JMARS實驗〔11，12〕，進一步證實低劑量溶栓治療的有效性及安全性。我國新版AIS診治指南推薦可結(jié)合患者病情嚴重程度、出血風險等因素考慮選擇低劑量溶栓治療。Pego等〔13〕回顧性研究512例溶栓患者，其中13.1%的患者年齡大于80歲，最終得出結(jié)論認為80歲以上患者溶栓治療的獲益與低齡組相當，沒有增加出血及死亡風險。本研究觀點與上述國外學(xué)者研究觀點不同，原因考慮為種族間凝血與纖容系統(tǒng)存在差異，但與亞洲學(xué)者觀點相符，Chao等〔14〕在臺灣本土缺血性腦卒中溶栓治療的臨床研究(TTT-AIS)研究中證實，國際推薦劑量的阿替普酶可能不適合中國老年患者。Zhao等〔15〕在1 486例患者等回顧性研究中，指出治療AIS低劑量rt-PA與標準劑量療法相當，但安全性更高。越南的一項包含121例使用rt-PA治療腦卒中患者的研究也表明，與標準劑量相比，小劑量(平均劑量0.62 mg/kg)具有相似的療效和安全性〔16〕。該研究發(fā)病90 d后的三組死亡例數(shù)差別無統(tǒng)計學(xué)意義，但標準劑量組死亡例數(shù)高于其他兩組，考慮與標準劑量組發(fā)生SICH例數(shù)多相關(guān)。本研究與Khatri等〔17〕觀點相同，Khatri等對未接受溶栓治療輕型腦卒中患者的預(yù)后進行分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)病90 d后29%患者神經(jīng)功能恢復(fù)不理想。國內(nèi)對高齡及輕型缺血性腦卒中患者選擇溶栓治療相當保守、處于探索階段，臨床上亦缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。上述已經(jīng)提到高齡AIS患者靜脈溶栓治療癥狀性顱內(nèi)出血風險大，但本研究納入輕型AIS患者多為小面積梗死患者，避免了大血管的缺血損傷、大面積腦組織再灌注、嚴重血-腦屏障的破壞等導(dǎo)致SICH風險。