周錦龍 羅昊 胡向文 唐文燕

[摘要]目的 探討低分子肝素抗凝治療對肺出血新生兒凝血功能指標的影響。方法 選擇2016年1月～2018年5月于我院新生兒重癥監(jiān)護治療病房（NICU）住院的肺出血患兒40例，所有患兒的血小板水平<80×109/L，按照隨機數(shù)字表法將患兒分為觀察組與對照組，對照組20例患兒給予常規(guī)的重癥監(jiān)護治療病房（ICU）急救護理措施以及普通肝素。觀察組20例患兒在對照組基礎(chǔ)上給予低分子肝素。比較兩組患兒彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）發(fā)生率、臨床療效以及凝血功能指標在治療前后的變化。結(jié)果 觀察組患兒的治療總有效率（75.00%）明顯高于對照組（45.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組患兒的DIC發(fā)生率（30.00%）明顯低于對照組（60.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前兩組患兒的活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血致活酶期（TT）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患兒的APTT、PT、TT均明顯短于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后觀察組患兒的APTT、PT、TT均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療前兩組患兒的纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）與D-二聚體（D-D）水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患兒的FDP與D-D水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后觀察組患兒的FDP與D-D水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結(jié)論 采用低分子肝素治療新生兒肺出血，可顯著改善凝血功能指標水平，療效可靠，值得臨床推廣應用。

[關(guān)鍵詞]低分子肝素；新生兒；肺出血；凝血功能

[中圖分類號] R722.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）11（a）-0140-04

Effect of Low Molecular Weight Heparin anticoagulation therapy on coagulation function index in neonates with pulmonary hemorrhage

ZHOU Jin-long LUO Hao HU Xiang-wen TANG Wen-yan

Department of Newborn Pediatrics， Jiangxi Maternal and Child Health Hospital， Jiangxi Province， Nanchang 330006， China

[Abstract] Objective To explore the effect of Low Molecular Weight Heparin anticoagulation therapy on coagulation function index in neonates with pulmonary hemorrhage. Methods A total of 40 children with pulmonary hemorrhage hospitalized in neonatal intensive care unit（NICU）of our hospital from January 2016 to May 2018 were selected. The level of platelets in all children was lower than that of 80×109/L， the children were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， and 20 cases of the control group were given the routine intensive care unit （ICU） emergency nursing measures and the ordinary heparin. A total of 20 children in the observation group were given Low Molecular Weight Heparin on the basis of the control group. The incidence of DIC， the clinical effict and the changes of coagulation function index before and after treatment in the two groups were compared. Results The total effective rate of the observation group （75.00%） was significantly higher than that of the control group （45.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The incidence of DIC in the observation group （30.00%） was significantly lower than that in the control group （60.00%）， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the active partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT） and thromboplastin time （TT） between the two groups before treatment （P>0.05）； After treatment， the APT， PT and TT in the two groups of the children were significantly shorter than those before treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）； and the APTT， PT， TT of the children in the observation group were significantly shorter than those in the control group after treatment， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There were no significant differences in the levels of fibrin （- ogen） degradation products （FDP） and D-dime （D-D） between the two groups of the children before treatment （P>0.05）. The levels of FDP and D-D in the in the two groups of the children were significantly lower than those before the treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The levels of FDP and D-D of the children in the observation group after treatment were lower than those of the control group， the differences were statistically significant（P<0.05）. Conclusion Using Low Nolecular Weight Heparin to treat pulmonary hemorrhage in neonates can significantly improve the level of coagulation function index， the curative effect is reliable， and it is worthy of clinical application.

[Key words] Low Molecular Weight Heparin； Neonate； Pulmonary hemorrhage； Coagulation function

新生兒肺出血（Neonatal pulmonary hemorrhage，NPH）是一種由多種疾病引起的臨床危重癥候，多種因素引起肺泡壁毛細血管壓力增加而導致的肺出血性疾病，是圍產(chǎn)期母嬰死亡及并發(fā)癥發(fā)生的重要原因。本病早期的檢出率極低，一旦發(fā)現(xiàn)已是晚期，常出現(xiàn)口鼻涌出血性泡沫液體。同時新生兒早期凝血機制尚不完善故病死率極高。改善肺部通氣情況與止血為本病的臨床治療原則，臨床治療本病的方案多為常規(guī)輸血和抗感染，但治療效果不佳，依舊發(fā)生較高的死亡率[1]。國外部分研究顯示，結(jié)合低分子肝素能夠有效提高治療效果，國內(nèi)的有關(guān)研究較少[2]。綜上所述，為進一步探討低分子肝素抗凝治療對肺出血新生兒凝血功能指標的影響，我院以40例肺出血患兒作為研究對象，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2016年1月～2018年5月于我院新生兒重癥監(jiān)護治療病房（NICU）住院的肺出血患兒40例，所有患兒的血小板水平<80×109/L，按照隨機數(shù)字表法將患兒分為觀察組與對照組。觀察組20例，男12例，女8例；發(fā)病時間：8例<12 h，9例12～23 h，2例24～36 h，1例>36 h；早產(chǎn)兒10例，晚期早產(chǎn)兒6例，足月兒4例。對照組20例，男13例，女7例；發(fā)病時間：8例<12 h，8例12～23 h，2例24～36 h，2例>36 h；早產(chǎn)兒9例，晚期早產(chǎn)兒8例，足月兒3例。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

納入標準：①符合《新生兒肺出血發(fā)病機制的研究》[3]和中華醫(yī)學會兒科分會新生兒學組制定的《新生兒肺出血的診斷與治療方案》[4]中的診斷標準；②原發(fā)疾病，包括重度窒息、感染性肺炎、敗血癥、肺透明膜病、硬腫癥、胎糞吸入綜合征、肺動脈高壓、先天性心臟病、膽紅素腦病；③所有新生兒的母親于產(chǎn)前和產(chǎn)時及新生兒均未使用對凝血或纖溶有影響的藥物；④受試者的監(jiān)護人必須在試驗前對本研究知情同意，并自愿簽署了書面的知情同意書。排除標準：①存在先天遺傳代謝疾病與畸形的患兒：②出現(xiàn)嚴重宮內(nèi)感染且在出生后1周內(nèi)死亡的患兒；③高膽紅素血癥的患兒；④已知的血栓形成傾向或自身免疫性疾病的患兒；⑤母體合并心臟病、糖尿病、高血壓的患兒；⑥母體在妊娠期使用非甾體類抗炎藥、抗血小板藥物、抗凝藥物以及有輸血史的患兒。

1.2方法

對照組新生兒肺出血的治療：由于肺出血可引起失血性休克以及肺內(nèi)氣體交換受阻引起窒息死亡，因此，所有肺出血患兒均給予一般治療（包括保溫、持續(xù)正壓機械通氣、糾正酸中毒、保持能量輸入，氣道內(nèi)給予兆科藥業(yè)有限公司提供的立止血等）。根據(jù)《新生兒肺出血的診斷與治療方案》[4]結(jié)合凝血機制檢查結(jié)果，如僅有血小板<80×109/L，為預防彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的發(fā)生，使用普通肝素（海南制藥廠有限公司制藥二廠，國藥準字H41025473，2 ml：12 500 U），6 U/kg靜脈注射，6 h/次。

觀察組新生兒肺出血的治療：在對照組治療基礎(chǔ)上，預防性給予低分子肝素（吉林華康藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20010233，0.5 ml∶5000 U）40 μg/（kg·次），1日2次。

1.3標本的采集

標本采集的方法：采集股靜脈血3.6 ml，其中1.8 ml注入含枸櫞酸鈉的試管內(nèi)（1∶9枸櫞酸鈉抗凝）檢測凝血功能。另外1.8 ml注入含的試管內(nèi)（1∶9肝素抗凝）進行血細胞計數(shù)。所有標本在2 h內(nèi)完成檢測。

檢測方法：全自動血液凝固分析儀（美國沃芬有限公司，ACL TOP 700 LAS）檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血致活酶期（TT）。

1.4觀察指標及評價標準

比較兩組患兒DIC的發(fā)生率。下列各項≥3項異常即可確診為DIC：①血漿Fg含量<1.5 g/L或>4.0 g/L，或呈進行性下降。②血小板計數(shù)（PLT）進行性下降<100×109/L，或有β-血小板球蛋白（β-TG），血小板第4因子（PF4），血栓素（TXB2），P-選擇素中>2項血小板活化分子標志物血漿水平升高。③PT延長或縮短>3 s，APTT延長或縮短>10 s。④3 P試驗陽性，或血漿纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）>20 mg/L或血漿D-二聚體（D-D）水平較正常增高4倍。⑤血漿內(nèi)皮素-1水平>80 pg/ml或凝血酶調(diào)節(jié)蛋白較正常增高2倍。⑥血漿纖溶酶原抗原<200 mg/L。⑦凝血因子（因子Ⅷ∶C）活性<50%。⑧AT-Ⅲ∶A<60%或蛋白C活性降低。

比較兩組患兒肺出血的療效，治愈：患者的血小板計數(shù)等凝血功能指標及相關(guān)實驗室指標恢復正常；瘀斑、出血與低血壓等體征消失；臟器功能不全以及休克等凝血功能異常表現(xiàn)消失，且并發(fā)癥發(fā)生。好轉(zhuǎn)：治愈調(diào)節(jié)中的3項結(jié)果中有2項檢查結(jié)果出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。無效：經(jīng)治療后患者的病情未好轉(zhuǎn)或病情出現(xiàn)惡化。總有效率=（治愈+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

比較兩組患兒治療前后凝血功能指標的水平，分析各指標在治療轉(zhuǎn)歸中的臨床意義。

1.5統(tǒng)計學方法

采用統(tǒng)計學軟件SPSS 17.0分析數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗；血小板的計數(shù)以及各項凝血功能指標采用重復測量數(shù)據(jù)的方差分析（多元方差分析），以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1兩組患兒的治療總有效率和DIC發(fā)生率的比較

觀察組患兒的治療總有效率（75.00%）明顯高于對照組患兒（45.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組患兒的DIC發(fā)生率（30.00%）明顯低于對照組（60.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患兒治療前后凝血功能指標的比較

治療前兩組患兒的APTT、PT、TT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患兒的APTT、PT、TT均明顯短于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后觀察組患兒的APTT、PT、TT均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表2）。

2.3兩組患兒治療前后FDP與D-D水平的比較

治療前兩組患兒的FDP與D-D水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后兩組患兒的FDP與D-D水平均明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；治療后觀察組患兒的FDP與D-D水平均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）（表3）。

3討論

新生兒肺出血是導致新生兒死亡的主要原因之一，本病是由多種疾病引起的一種臨床危重癥候，主要發(fā)病機制為新生兒內(nèi)在組織器官尤其是肺部組織發(fā)育不良，血管多但肺泡組織較少，容易引起出血現(xiàn)象。新生兒肺泡彈力纖維組織與支氣管壁的纖維發(fā)育不佳，肺泡表面活性物質(zhì)較少，容易發(fā)生肺泡與支氣管的閉塞而導致缺氧和進一步的微血管破壞[5-7]。本病早期的檢出率極低，一旦發(fā)現(xiàn)則病情已進入晚期，常出現(xiàn)口鼻涌出血性泡沫液體，同時新生兒早期凝血機制不完善導致病死率極高。治療本病的原則為改善通氣情況，盡快止血[8-9]。

低分子肝素是一類通過普通肝素解聚制成的一類較低分子量的肝素。低分子肝素的藥物動力學以及藥效學特性與普通肝素有著較大的差異[10]。肝素是一種臨床上廣泛用于治療和預防靜脈血栓的抗凝劑。雖然肝素在臨床上被廣泛運用且取得了較好的效果，但也存在著較多的不良反應，如過敏、肝素引起的血小板減少癥、出血反應等。低分子肝素具有注射吸收好、半衰期長、生物利用度髙、不良反應少等優(yōu)點[11]。低分子肝素能夠降低毛細血管的通透性，改善局部水腫，對纖維蛋白原產(chǎn)生直接的促進作用，有效止血；還能有效地促進平滑肌收縮，作為局部止血的藥物應用于臨床[12-13]。低分子肝素的應用能夠有效改善新生兒凝血功能異常，改善患兒血管的收縮以及氧氣的供應情況。

APTT是檢查內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較常用的敏感指標，當多種凝血因子數(shù)量降低、纖溶活力提高以及纖維蛋白原缺乏時APTT時間延長，機體處于高凝狀態(tài)時APTT時間縮短。PT可定量檢測外源性途徑的凝血因子，機體發(fā)生DIC以及口服抗凝藥物時PT延長，機體處于高凝狀態(tài)時PT縮短。TT可作為血漿纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白能力的指標。上述指標均可用于肝素治療的監(jiān)控。本研究結(jié)果顯示，給予低分子肝素治療后患兒的APTT、PT、TT均明顯低于給予普通肝素治療患兒（P<0.05），提示低分子肝素能有效降低患兒的凝血時間，提高患兒凝血功能，改善患兒肺部出血情況。

FDP反映機體纖溶活性的總水平，原發(fā)性纖溶亢進及繼發(fā)性纖溶亢進時均為陽性。FDP的敏感性較高，但缺乏特異性。D-D敏感性較低，但特異性較高，兩者配合，可提高對DIC診斷的敏感性和特異性[14-15]。本研究中治療后兩組患兒的情況均得到改善，給予低分子肝素治療后患兒的FDP與D-D水平均明顯低于給予普通肝素治療的患兒（P<0.05），提示低分子肝素能有效改善患兒DIC的發(fā)生情況。

本研究結(jié)果顯示，給予低分子肝素治療的患兒的治療總有效率明顯高于常規(guī)方案普通肝素治療的患兒（P<0.05），提示低分子抗凝治療是臨床搶救新生兒肺出血的有效途徑。

綜上所述，采用低分子肝素治療新生兒肺出血，可顯著改善凝血功能各指標水平，療效可靠，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2018-05-22 本文編輯：劉克明）