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近年來(lái)，因暴力直接或間接作用于頭顱而導(dǎo)致重型顱腦損傷的發(fā)生率不斷升高，一旦發(fā)病，死亡率極高[1]。顱腦損傷后，一些炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放入血，炎性介質(zhì)的持續(xù)釋放導(dǎo)致顱腦神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致器官發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，加速病人的死亡[2-3]，同時(shí)腦損傷后會(huì)釋放大量谷氨酸，引起鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而損傷神經(jīng)元。因此，控制重型顱腦外傷病人的炎性介質(zhì)和谷氨酸水平對(duì)康復(fù)和治療具有重要意義。亞低溫治療作為冬眠療法，一方面可以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，另一方面對(duì)于控制顱內(nèi)壓具有良好的效果[4]，臨床上廣泛用于治療重型顱腦外傷病人。依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑，臨床研究表明依達(dá)拉奉可減輕腦水腫癥狀，顯著降低危重顱腦損傷病人死亡率和致殘率[5]。本研究旨在探討亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)重型顱腦外傷病人血清谷氨酸、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白細(xì)胞介素-10(IL-10)水平的影響，以期為臨床治療重型顱腦外傷提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年4月—2015年4月我院收治的重型顱腦外傷病人96例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病人均經(jīng)CT影像確診為重型顱腦外傷，格拉斯哥昏迷評(píng)分(GCS)[6]3分～8分；②均在腦外傷后24 h入院；③病人及其家屬對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有其他嚴(yán)重疾病者；②除外傷外還有其他致病因素存在者。按照隨機(jī)數(shù)字表法兼顧病情需要，分為對(duì)照組、亞低溫組、依達(dá)拉奉組、聯(lián)合組，各24例。對(duì)照組，男14例，女10例；年齡26歲～65歲(41.9歲±6.4歲)；致傷原因：高空墜落11例，交通意外10例，擊打損傷3例；硬膜下血腫9例，顱內(nèi)血腫9例，硬膜外血腫6例。亞低溫組：男13例，女11例；年齡24歲～64歲(40.9歲±6.3歲)；致傷原因：高空墜落12例，交通意外8例，擊打損傷4例；硬膜下血腫11例，顱內(nèi)血腫9例，硬膜外血腫4例。依達(dá)拉奉組，男14例，女10例；年齡25歲～65歲(42.2歲±6.3歲)；致傷原因：高空墜落10例，交通意外12例，擊打損傷2例；硬膜下血腫12例，顱內(nèi)血腫9例，硬膜外血腫3例。聯(lián)合組，男13例，女11例；年齡24歲～65歲(41.8歲±6.6歲)；致傷原因：高空墜落11例，交通意外11例，擊打損傷2例；硬膜下血腫10例，顱內(nèi)血腫10例，硬膜外血腫4例。4組病人年齡、性別等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組按照常規(guī)治療，給予利尿、止血、顱內(nèi)血腫清除及抗感染處理，行氣管插管，必要時(shí)使用呼吸機(jī)輔助呼吸；若病人出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高，應(yīng)立即給予降壓治療，行常規(guī)CT檢查和抽血檢驗(yàn)。亞低溫組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予亞低溫治療，環(huán)境溫度控制在18 ℃～20 ℃，并用冰毯給予全身及頭部降溫，靜脈輸注冬眠合劑，根據(jù)制冷物冷卻時(shí)間限制病人肛溫，3 h～4 h交替更換制冷物，使肛溫保持在32 ℃～34 ℃，治療中注意觀察病人心率、凝血功能、生命體征等情況。依達(dá)拉奉組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予靜脈輸注依達(dá)拉奉注射液(國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞藥業(yè)有限公司，H20080056，規(guī)格：30 mg)25 mg+氯化鈉注射液，每日2次，每次輸注時(shí)間控制在30 min內(nèi)，2周為1個(gè)療程。聯(lián)合組給予亞低溫治療聯(lián)合靜脈輸注依達(dá)拉奉，方法和用量與其他兩組一致。所有病人均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo) 治療后1 d、7 d，清晨采集病人靜脈血標(biāo)本10 mL，3 000 r/min離心30 min后取上清液，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，試劑盒均購(gòu)自法國(guó)迪龍公司，嚴(yán)格按照相關(guān)試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。病人出院后隨訪 3個(gè)月，采用GCS評(píng)分評(píng)估病人恢復(fù)情況，GCS評(píng)分主要從睜眼、語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，滿分15分，得分越高代表恢復(fù)越好。

1.4 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè) 由于依達(dá)拉奉為超適應(yīng)證應(yīng)用藥物，故治療過(guò)程中，應(yīng)對(duì)相關(guān)的不良反應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，包括急性腎衰竭(24 h內(nèi)血肌酐值相對(duì)增加25%以上)，少尿癥狀(24 h尿量<400 mL)，肝功能異常，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥50 U/L，血小板減少，彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，持續(xù)3 d以上的一般感染[體溫≥39 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)>10×109/L)]。

2 結(jié) 果

2.1 4組GCS評(píng)分比較(見(jiàn)表1)

表1 4組GCS評(píng)分比較(±s) 分

2.2 4組谷氨酸、TNF-α及IL-10水平比較(見(jiàn)表2)

表2 4組谷氨酸、TNF-α及IL-10水平比較(±s)

2.3 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(見(jiàn)表3)

表3 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

3 討 論

重型顱腦損傷通常是由于頭部受到外力重創(chuàng)，導(dǎo)致正常腦脊液循環(huán)、血腦屏障被破壞，繼而發(fā)生出血與水腫等繼發(fā)性損傷。近年來(lái)，暴力所致的重型顱腦損傷事件越來(lái)越多，由于顱腦在人體活動(dòng)中具有重要的生物學(xué)意義，且較脆弱，因此重型顱腦損傷的死亡率極高[7]。腦組織發(fā)生損傷后，炎性細(xì)胞發(fā)揮重要作用，腦組織局部會(huì)分泌多種細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-6等[8]。亞低溫是一種以物理降溫和靜脈滴注冬眠合劑等方法控制病人體溫處于正常體溫以下的治療方法。已有研究表明，亞低溫應(yīng)用于臨床治療重型顱腦損傷，可取得良好的療效，并可降低病人的死亡率，其作用機(jī)制主要是通過(guò)降低腦組織耗氧量，降低葡萄糖消耗，減少乳酸堆積，平衡能量的供求，抑制氧代謝率及葡萄糖的酵化等機(jī)制來(lái)保護(hù)腦組織[9]。同時(shí)亞低溫治療可抑制病人內(nèi)源性有害因子如乙酰膽堿、興奮性氨基酸、兒茶酚胺等釋放[10]。依達(dá)拉奉作為腦的一種保護(hù)劑被人們所認(rèn)識(shí)，大量的臨床研究表明，依達(dá)拉奉可減輕腦水腫，降低危重顱腦損傷病人的死亡率和致殘率[11]，其作用機(jī)制主要是抑制次黃嘌呤氧化酶以及黃嘌呤氧化酶的活性，同時(shí)抑制脂質(zhì)出現(xiàn)過(guò)氧化反應(yīng)，捕獲自由基使其數(shù)量減少，抑制炎癥介質(zhì)白三烯的生成，從而減少腦動(dòng)脈栓塞以及羥基自由基的濃度，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞不被自由基損傷[12]。

谷氨酸是一種興奮氨基酸，可產(chǎn)生興奮性毒性。IL-10是一種多功能調(diào)節(jié)因子，主要由T細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可參與免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等多種細(xì)胞的生物調(diào)節(jié)[13]。TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，在正常人體內(nèi)可調(diào)節(jié)免疫功能，當(dāng)大量分泌時(shí)會(huì)因過(guò)度調(diào)節(jié)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。重型顱腦外傷病人腦組織受傷后會(huì)釋放大量谷氨酸等興奮氨基酸，對(duì)大腦產(chǎn)生興奮性毒性，引起鈣離子內(nèi)流，損傷神經(jīng)元，同時(shí)釋放TNF-α等炎性因子，引起全身炎性反應(yīng)，此時(shí)機(jī)體免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)，釋放IL-10等內(nèi)源性抗炎因子進(jìn)行調(diào)節(jié)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后第7天聯(lián)合組谷氨酸水平顯著低于其他3組，依達(dá)拉奉組、亞低溫組的谷氨酸水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；聯(lián)合組TNF-α水平顯著低于其他3組，依達(dá)拉奉組和亞低溫組TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)；聯(lián)合組IL-10水平顯著高于其他3組，依達(dá)拉奉組和亞低溫組IL-10水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明亞低溫和依達(dá)拉奉聯(lián)合治療重型顱腦外傷，能顯著改善血清谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，促進(jìn)病人恢復(fù)，較單獨(dú)使用亞低溫治療和單獨(dú)使用依達(dá)拉奉治療效果更加明顯。治療后3個(gè)月，聯(lián)合組GCS評(píng)分顯著高于對(duì)照組、亞低溫組和依達(dá)拉奉組，亞低溫組和依達(dá)拉奉組GCS評(píng)分顯著高于對(duì)照組，進(jìn)一步說(shuō)明亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療重型顱腦外傷病人有更好的效果，能明顯改善病人的臨床癥狀。由于依達(dá)拉奉在一定意義上是超適應(yīng)證應(yīng)用藥物，本研究選擇此藥物為權(quán)衡利弊的結(jié)果。重型顱腦外傷后，采用亞低溫冬眠療法，腦出血致水腫加劇現(xiàn)象會(huì)被抑制，此時(shí)炎性介質(zhì)和谷氨酸釋放問(wèn)題成為重中之重，故考慮使用依達(dá)拉奉，并在用藥之后密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，及時(shí)處理腦出血。本研究4組病人在治療過(guò)程中均未出現(xiàn)急性腎衰竭、DIC等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，僅出現(xiàn)少尿、感染等，說(shuō)明用藥方案是安全可行的。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療重型顱腦外傷，能顯著改善血清谷氨酸、TNF-α及IL-10水平，提高GCS評(píng)分促進(jìn)病人恢復(fù)，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。