曹鈺 蔣輝 張瑜 丁兵 凌俊

內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography,ERCP)自20世紀60年代問世以來，經(jīng)過近50年的發(fā)展，現(xiàn)已成為診治胰腺及膽道疾病不可或缺的手段之一。ERCP作為一種侵入性醫(yī)療操作，雖然具有微創(chuàng)性，但是仍存在一定并發(fā)癥，其中ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)是最常見的嚴重并發(fā)癥，文獻報道[1]其發(fā)生率為1%～10%，高危病人發(fā)病率為30%。PEP不僅加重病人痛苦，而且也延長住院時間、增加醫(yī)療費用，同時也是困擾臨床醫(yī)生已久的難題[2]。因此，探索行之有效的方法以預防PEP的發(fā)生至關(guān)重要，我科對此進行了研究，采用吲哚美辛聯(lián)合鼻膽管低負壓引流進行干預，取得了良好的效果，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取內(nèi)江市第二人民醫(yī)院肝膽外科2015年7月至2017年9月188例行ERCP治療的膽總管結(jié)石病人為研究對象，其中男性93例，女性95例，年齡39～71歲，所有病人均以不同程度腹痛、黃疸起病，其中有31例病人合并膽囊結(jié)石，有28例病人合并肝膽管結(jié)石。本研究經(jīng)過內(nèi)江市第二人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有病人經(jīng)過充分知情告知并簽署知情同意書，表示愿意接受隨機對照研究。入選病人按照隨機數(shù)字表法隨機分為三組：A組(吲哚美辛+鼻膽管低負壓引流組，63例)、B組(吲哚美辛+鼻膽管常規(guī)引流組，63例)、C組(安慰劑+鼻膽管常規(guī)引流組，62例)。納入標準：①均經(jīng)過腹部影像學檢查診斷為膽總管結(jié)石；②術(shù)前凝血功能、血清淀粉酶均正常；③心肺功能好，可耐受ERCP檢查。排除標準：①心肺功能差，不能耐受ERCP檢查，存在ERCP或非甾體類抗炎藥(NASIDs)應(yīng)用禁忌證；②術(shù)前血淀粉酶升高，近期或此次發(fā)生急性胰腺炎者；③術(shù)中放置膽道支架或胰管支架者；④合并其他膽道梗阻疾病者。

二、研究方法

1.治療方法 ①術(shù)前準備：評估病人心理和身體狀態(tài)，告知操作目的并簽署ERCP知情同意書。術(shù)前禁食、禁飲8 h，術(shù)前肌肉注射地西泮注射液10 mg、鹽酸哌替啶注射液75 mg、鹽酸消旋山莨菪堿注射液10 mg，碘伏醇50 ml備術(shù)中造影，電子十二指腸鏡選用Olympus TJF-150型號。②手術(shù)方式：均由2位操作熟練的ERCP醫(yī)師按規(guī)完成，采用ERCP+內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincteropapillotomy，EST)+取石+鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)。③干預方法：A組：ERCP術(shù)前30 min給予吲哚美辛(100 mg，湖北東信藥業(yè)有限公司)塞肛，術(shù)后鼻膽管接胃腸減壓器行低負壓引流；B組：ERCP術(shù)前30 min給予吲哚美辛(100 mg，湖北東信藥業(yè)有限公司)塞肛，術(shù)后鼻膽管接普通引流袋行常規(guī)引流；C組：ERCP術(shù)前給予安慰劑塞肛，術(shù)后鼻膽管接普通引流袋行常規(guī)引流。三組術(shù)后均常規(guī)禁食24 h，并給予抗炎、補液等處理。

2.PEP診斷標準 PEP診斷標準按照1991年Cotton等[3]制定的共識:ERCP術(shù)后病人出現(xiàn)胰腺炎相關(guān)臨床癥狀、體征并超過24 h以上，同時伴有血清淀粉酶超過正常值上限3倍以上時，即可做出PEP診斷。

3.觀察指標 ①詳細收集并記錄三組病人一般資料，包括性別、年齡、術(shù)前WBC、術(shù)前C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、術(shù)前血清膽紅素、ERCP插管次數(shù)及插管時間。②觀察并記錄三組病人ERCP術(shù)后第24、48小時鼻膽管膽汁引流量、血清膽紅素水平以及發(fā)生鼻膽管堵塞例數(shù)。③記錄三組病人ERCP術(shù)后第6、24、48小時血清淀粉酶、WBC、CRP值，并參照PEP診斷標準統(tǒng)計各組發(fā)生PEP例數(shù)。④觀察三組發(fā)生PEP病人腹痛、腹脹消失時間以及住院時間，PEP病人病情嚴重程度：輕型：臨床胰腺炎，需住院治療2～3 d；中型：臨床胰腺炎，需住院治療4～10 d；重型：需住院治療10 d以上，包括發(fā)生局部或全身并發(fā)癥，需有創(chuàng)性治療或至重癥監(jiān)護室治療[4]。

三、統(tǒng)計方法

結(jié) 果

一、三組病人一般資料比較

三組病人性別、年齡、術(shù)前WBC、術(shù)前CRP、術(shù)前血清膽紅素、ERCP插管次數(shù)及插管時間相比較，差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性(表1)。

二、三組病人ERCP術(shù)后鼻膽管膽汁引流量、鼻膽管通暢性以及術(shù)后血清膽紅素比較

三組病人ERCP術(shù)后第24、48小時兩個時間點鼻膽管膽汁引流量及血清總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)比較顯示，A組較B、C兩組膽汁引流量更多、膽紅素下降更快，且差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；三組病人ERCP術(shù)后鼻膽管通暢性比較顯示，A組鼻膽管發(fā)生堵塞例數(shù)明顯少于B、C兩組，且差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，而B組與C組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

三、三組病人ERCP術(shù)后血清淀粉酶、WBC、CRP水平比較

ERCP術(shù)后第6、24及48小時三個時間點血清淀粉酶、WBC、CRP水平比較顯示，A、B兩組血清淀粉酶、WBC、CRP水平均顯著低于C組，其中A組較B組更低，且差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)(表3)。

四、三組病人PEP發(fā)生率比較

三組病人PEP總發(fā)生率為10.63%(20/188)，A、B、C三組病人PEP發(fā)生率分別為3.17%(2/63)、12.70%(8/63)、16.13%(10/62)，A組PEP發(fā)生率明顯低于B、C兩組，且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，B組PEP發(fā)生率低于C組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

五、三組發(fā)生PEP病人預后比較

三組PEP病人中，A、B組與C組相比，腹脹、腹痛消失時間及住院時間均明顯縮短，其中A組恢復時間最快、住院時間最短，且差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)(表4)。20例PEP病人，均經(jīng)過禁食、抑酶、抑酸、抗炎、補液等常規(guī)治療后恢復至正常，其中6例病人在2～3 d內(nèi)血淀粉酶恢復至正常，影像學檢查提示胰腺形態(tài)飽滿，無明顯滲出，另14例病人在4～10 d內(nèi)血淀粉酶恢復至正常，影像學檢查提示胰周少許滲出，無出血、壞死等表現(xiàn)，無一例轉(zhuǎn)為重型胰腺炎。

討 論

ERCP作為常規(guī)的膽胰疾病診治手段之一，具有創(chuàng)傷小、成功率高、適用范圍廣的特點。近年來，隨著ERCP技術(shù)廣泛開展，ERCP操作引起的相關(guān)并發(fā)癥也逐漸引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。PEP是ERCP術(shù)后最常見且嚴重的并發(fā)癥，雖然大部分PEP屬于輕到中度，但是仍有少數(shù)病人可能發(fā)展成重型胰腺炎，甚至危及生命。在一項關(guān)于ERCP術(shù)后并發(fā)癥的前瞻性研究中[5]發(fā)現(xiàn)，PEP是發(fā)生最頻繁的并發(fā)癥，其中輕度占45%，中度占44%，重度占11%。綜合相關(guān)文獻分析[6]，PEP的發(fā)生與病人自身因素及內(nèi)鏡操作因素有關(guān)，目前較為確定的危險因素包括：年齡、既往有胰腺炎病史、Oddi括約肌功能障礙、插管困難、過快注入造影劑等，而多次插管是引起重型PEP的高危因素。PEP發(fā)生機制尚存在爭議[7]，可能與感染、機械、化學、細胞因子等因素有關(guān)。上述因素引起胰酶異常激活，并繼發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導致PEP的發(fā)生。此過程中，炎癥呈級聯(lián)放大效應(yīng)，而PEP預防的目的之一，即是中斷這種級聯(lián)反應(yīng)點。

表1 三組病人一般情況比較

表2 三組病人ERCP術(shù)后鼻膽管膽汁引流量、鼻膽管通暢性及術(shù)后血清膽紅素水平比較

表3 三組病人ERCP術(shù)后血清淀粉酶、WBC、CRP水平比較

表4 三組PEP病人預后情況比較

目前，國內(nèi)外有很多研究探索PEP的預防措施，主要是從藥物及操作技術(shù)層面上對其進行干預，包括導絲輔助插管、置入胰管支架、早期預切開、鼻膽管引流、藥物預防等，后兩者因方便、經(jīng)濟而成為臨床研究重點。NSAIDs是一類具有環(huán)氧化酶抑制活性藥物的總稱，因具有抗炎、鎮(zhèn)痛、退熱作用而廣泛應(yīng)用于臨床[8]。NSAIDs是目前研究藥物中預防PEP發(fā)生頗有成效的一類。有研究發(fā)現(xiàn)[9]，PEP的發(fā)生與磷脂酶A2及環(huán)氧合酶等炎性介質(zhì)有關(guān)，而NSAIDs主要通過抑制上述炎性介質(zhì)從而阻斷某個炎癥反應(yīng)階段以達到預防PEP發(fā)生的目的。特別是經(jīng)直腸給予吲哚美辛及雙氯芬酸鈉預防效果較好，為歐洲指南[10-11]所推薦。多項研究[12-14]報道，吲哚美辛可有效降低PEP及ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率，且術(shù)前給藥優(yōu)于術(shù)后給藥。吲哚美辛經(jīng)直腸給藥不僅應(yīng)用方便、經(jīng)濟，而且胃腸道不良反應(yīng)小。有研究[15]顯示，吲哚美辛經(jīng)直腸給藥比其他途徑效果更好，考慮可能與直腸給藥吸收較迅速及較高的生物利用度等有關(guān)。本研究采用ERCP術(shù)前30 min給予吲哚美辛100 mg塞肛，結(jié)果顯示，經(jīng)吲哚美辛塞肛的A組和B組ERCP術(shù)后第6、24、48小時血清淀粉酶值明顯低于C組，且有較低的PEP發(fā)生率，表明吲哚美辛能降低PEP的發(fā)生率，也進一步論證吲哚美辛對PEP有一定的預防作用。

ENBD是一種較為簡單且常規(guī)的內(nèi)鏡膽道引流減壓技術(shù)。ERCP術(shù)后，采用ENBD能夠保持膽胰管流出道通暢，可減輕膽胰管內(nèi)的壓力，從而減少造影劑、膽汁及胰液逆流，并促進膽胰管乳頭處水腫消退，因此能在一定程度上預防PEP的發(fā)生[16]。國內(nèi)外有較多文獻對此進行過報道，多數(shù)研究認為ENBD可明顯減少PEP的發(fā)生率，特別是高危病人。黃永德等[17]發(fā)現(xiàn)，ENBD能有效地降低ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及PEP的發(fā)生率。然而，膽總管結(jié)石伴感染病人尤其是急性發(fā)作期，膽汁淤積常伴膿性分泌物及大量膽泥，因鼻膽管細長，如通過接普通引流袋運用虹吸的原理引流較為困難，特別是在術(shù)后72 h內(nèi)易發(fā)生堵管，不能充分膽道引流，最終影響疾病轉(zhuǎn)歸。臨床上常采用針筒通過正壓沖洗以保持鼻膽管引流通暢，但沖洗過程中的壓力及速度難以把握，甚至引起或加重膽道逆行感染。本研究采用連接負壓引流裝置(胃腸減壓器)實現(xiàn)鼻膽管低負壓引流，結(jié)果顯示，采用鼻膽管低負壓引流的A組與常規(guī)引流的B、C兩組相比，ERCP術(shù)后第24、48小時鼻膽管膽汁引流量最多、血清TBIL、DBIL下降水平最快，鼻膽管發(fā)生堵塞例數(shù)最少，PEP發(fā)生率最低。同時，A組在ERCP術(shù)后第6、24及48小時WBC、CRP水平均明顯低于B、C兩組。以上研究結(jié)果提示鼻膽管低負壓不僅能高效地引流膽汁、減輕膽道炎癥、促進黃疸消退，而且還能有效降低PEP的發(fā)生率。機制可能是，鼻膽管持續(xù)低負壓引流可在膽道形成高于體外的壓力梯度，并迅速、高效地引流膽汁，降低膽道壓力，促進膽汁分泌并增加流速，避免在鼻膽管內(nèi)壁上發(fā)生沉積或淤積，避免膿性膽汁的聚集[18]。我們通過連接胃腸減壓器以實現(xiàn)低負壓膽道引流，不僅引流效果確切，而且可實時調(diào)整負壓值，以滿足引流需要及病人舒適度。

本研究為前瞻性研究，通過術(shù)前30 min給予吲哚美辛100 mg塞肛及術(shù)后鼻膽管低負壓引流為干預措施，觀察其對PEP的預防作用。研究結(jié)果顯示，所有納入病人PEP總發(fā)生率為10.63%，其中A組(3.17%)PEP發(fā)生率明顯低于B組(12.70%)、C組(16.13%)(P<0.05)，因而采用吲哚美辛聯(lián)合鼻膽管低負壓引流在預防PEP發(fā)生上效果顯著。從PEP預后來看，A組在術(shù)后腹痛、腹脹消失時間、住院時間均較B、C兩組明顯縮短。

綜上，在膽總管結(jié)石病人行ERCP治療前后，采用吲哚美辛聯(lián)合鼻膽管低負壓引流能更有效引流膽汁，并且具有操作簡單、費用低廉、易于接受、不良反應(yīng)小的優(yōu)點，不失為預防PEP發(fā)生的一種安全有效方式。但因本次研究納入病例均為膽總管結(jié)石病人，而采用吲哚美辛聯(lián)合鼻膽管低負壓引流對于其他膽道梗阻疾病(壺腹周圍腫瘤、膽管良性狹窄等)發(fā)生PEP的預防效果，還需進一步臨床研究驗證。