黃強(qiáng) 楊驥 汪超 呂向微 劉振 林先盛 謝放 管皓楠

自從1935年Whipple等[1]報(bào)道世界上的第一例胰十二指腸切除術(shù)(pancreaticoduodenectomy,PD)以來(lái)，人們對(duì)于PD的技術(shù)的探索一直都未停止過，目前PD術(shù)后的病死率控制在2%以內(nèi)，致命性的并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較低[2-4]，手術(shù)的安全性得到了長(zhǎng)足的進(jìn)步，且隨著腔鏡技術(shù)在外科治療學(xué)的普及，第一例腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)(laparoscopic pancreaticoduodenectomy,LPD)于1994年由Gagner等[5]報(bào)道出，由于初期開展的LPD手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、術(shù)后并發(fā)癥較多，無(wú)法凸顯腹腔鏡微創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，初期發(fā)展相對(duì)緩慢，隨著近年來(lái)的腔鏡技術(shù)的發(fā)展和機(jī)器人腔鏡(robot pancreaticoduodenectomy,RPD)下手術(shù)技術(shù)的日漸成熟[6-7]，微創(chuàng)PD(minimally invasive pancreaticoduodenectomy,MIPD)漸漸被人們所認(rèn)同，現(xiàn)在已經(jīng)有越來(lái)愈多中心將MIPD作為常規(guī)開展的術(shù)式之一[8-11]，但是由于已發(fā)表研究均為回顧性研究，且包含隨訪數(shù)據(jù)有限，因此對(duì)于MIPD的應(yīng)用前景目前存在著較多的爭(zhēng)議。目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有關(guān)于MIPD與開腹PD(OPD)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表[12-17]，但是由于近年來(lái)LPD以及RPD的廣泛開展，多中心大樣本的關(guān)于LPD的研究相繼發(fā)表[18-20]，為了進(jìn)一步探討MIPD的安全性和可行性，我們遂結(jié)合近年來(lái)的高質(zhì)量的多中心研究進(jìn)行更新的Meta分析，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)方面的依據(jù)。

資料與方法

一、檢索策略和文獻(xiàn)篩選

本研究嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作組的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)篩選規(guī)范和Meta分析報(bào)告規(guī)范(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢索、文獻(xiàn)篩選以及數(shù)據(jù)分析[21]。

計(jì)算機(jī)檢索在2017年7月31日前在PubMed(Medline)、Embase、Web of science、Science direct、Springer link、Cochrane center等英文數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的文獻(xiàn)。檢索關(guān)鍵詞：“l(fā)aparoscopy/robot-assisted/minimally invasive/hybrid” and “pancreaticoduodenectomy or duodenopancreatectomy”，中文檢索詞為：“腹腔鏡/達(dá)芬奇/機(jī)器人/微創(chuàng)”和“胰十二指腸切除術(shù)”。并按照以上檢索詞，不同方法進(jìn)行檢索，同時(shí)篩選出文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)，并追查已經(jīng)納入文獻(xiàn)或者綜述文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)以盡可能全面收集資料。

二、納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①納入文獻(xiàn)需是在1994年報(bào)道第一例LPD至2017年7月31日公開發(fā)表的文獻(xiàn)；②納入文獻(xiàn)需是研究關(guān)于LPD/RPD/MIPD與OPD的比較文獻(xiàn)，至少包含一種比較項(xiàng)目；③文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或者有嚴(yán)格納入排除設(shè)計(jì)的臨床對(duì)照試驗(yàn)。

2.文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型交代不明確、納入病例一般情況未交代不予以納入；②文中僅交待MIPD/LPD未交待OPD的文獻(xiàn)、無(wú)兩組比較、關(guān)于MIPD/LPD的手術(shù)技巧/手術(shù)方法的文獻(xiàn)均不予以納入；③對(duì)于數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，只納入病例數(shù)目較多的文獻(xiàn)；④納入文獻(xiàn)中分組介紹不明確，無(wú)MIPD/LPD與OPD的比較項(xiàng)目缺失的不予以納入；⑤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或者未公開發(fā)表的文獻(xiàn)不予以納入。

三、納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由于目前關(guān)于MIPD/LPD與OPD比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)缺乏，納入研究的文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型均為高質(zhì)量的病例對(duì)照研究或者隊(duì)列研究，因此文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用NOS量表[22]。具體包含病例的選擇、組間的可比性和術(shù)后并發(fā)癥的評(píng)價(jià)。評(píng)分分為0～9分，其中≥6分視為高質(zhì)量文獻(xiàn)。對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行NOS評(píng)分，評(píng)估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量。

四、文獻(xiàn)篩選及資料提取

1.文獻(xiàn)篩選 兩位研究者(楊驥、汪超)獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，按照PRISMA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選過程，整個(gè)篩選過程采用盲法，在整個(gè)篩選過程中，如遇到有分歧而難以確定是否納入的文獻(xiàn)通過討論或由第三個(gè)研究者(黃強(qiáng))決定其是否納入。

2.資料提取 在納入文獻(xiàn)確定后，再由兩位研究人員獨(dú)立地對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行資料提取，提取內(nèi)容包括：作者、年限、國(guó)家、一般情況、手術(shù)相關(guān)指標(biāo)(手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、R0切除率等)、術(shù)后并發(fā)癥(總體并發(fā)癥、胰瘺[23]、胃排空延遲[24]、膽瘺、術(shù)后出血、切口感染發(fā)生率、住院時(shí)間等)、術(shù)后病理情況、生存率等情況，如文中數(shù)據(jù)無(wú)法獲取，必要時(shí)通過郵件聯(lián)系作者進(jìn)行獲取。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究嚴(yán)格按照Cochrane協(xié)作組的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)篩選規(guī)范和Meta分析報(bào)告規(guī)范PRISMA標(biāo)準(zhǔn)[21]，本文采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.0軟件統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。顯著性水平設(shè)定為P=0.05，用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，I2小于25%提示有輕度異質(zhì)性，I2在25%和75%之間提示有中度異質(zhì)性，I2大于75%以上則提示有明顯異質(zhì)性，若存在異質(zhì)性則進(jìn)行亞組分析或者敏感性分析。二項(xiàng)分類資料計(jì)算比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為合并統(tǒng)計(jì)量，連續(xù)變量資料計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(WMD)為合并統(tǒng)計(jì)量。統(tǒng)計(jì)結(jié)果用95%可信區(qū)間(CI)表示，以漏斗圖判斷發(fā)表偏倚。納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.05時(shí)表示各研究間無(wú)明顯異質(zhì)性，此時(shí)合并分析采用固定效應(yīng)模型，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型[25-26]。

結(jié) 果

一、納入文獻(xiàn)一般情況

由兩位研究者嚴(yán)格按照PRISMA標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選流程和既定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，共納入文獻(xiàn)39篇[27-65]，發(fā)表年限在2009年至2017年之間，均為回顧性病例對(duì)照研究，其中包含英文文獻(xiàn)36篇[27-62]，中文文獻(xiàn)3篇[63-65]，其中7篇文獻(xiàn)為多中心臨床研究，具體文獻(xiàn)篩選的PRISMA流程見圖1。納入文獻(xiàn)的一般情況見表1，表1可知：本研究共納入病例數(shù)37 098例，其中MIPD病人4 868例，OPD病人32 230例。

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

續(xù)表1 納入文獻(xiàn)一般情況

圖1 PRISMA文獻(xiàn)篩選流程

二、納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

嚴(yán)格按照NOS量表對(duì)各納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，由于各納入研究的研究類型均為高質(zhì)量回顧性病例對(duì)照研究，按照標(biāo)準(zhǔn)中的病例的選擇(4分)、組間的可比性分析(2分)和術(shù)后并發(fā)癥(3分)的評(píng)價(jià)方面，對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，具體評(píng)分見表1，由表1可知：納入文獻(xiàn)的NOS評(píng)分最低分為3分，最高分為8分。其中8分5篇，7分7篇，6分19篇，5分1篇，4分6篇，3分1篇。其中NOS評(píng)分超過6分的有31篇，整體納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

三、圍手術(shù)期相關(guān)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

1.MIPD與OPD術(shù)中相關(guān)指標(biāo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 通過閱讀全文進(jìn)行Meta分析后，結(jié)果表明：MIPD組術(shù)中手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)[WMD=102.48,95%CI(64.50,140.47),P<0.001]；術(shù)中出血量較少[WMD=-178.9,95%CI(-275.50,-82.29),P=0.000 3]，結(jié)果見表2，MIPD與OPD手術(shù)時(shí)間比較的森林圖見圖2，兩組術(shù)前年齡比較的漏斗圖見圖3。術(shù)中腫瘤切除相關(guān)指標(biāo)：兩組手術(shù)切除后標(biāo)本的淋巴結(jié)清掃數(shù)目(LNH)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=-0.01,95%CI(-1.19,1.18),P=0.99]。MIPD組的R0切除率較高[OR=1.59,95%CI(1.18,2.15),P=0.002]。

圖2 MIPD與OPD手術(shù)時(shí)間的比較

圖3 MIPD與OPD術(shù)前年齡比較的漏斗圖

2.MIPD與OPD術(shù)后并發(fā)癥比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià) 通過閱讀全文后，對(duì)兩組術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的比較進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明：兩組病人術(shù)后總體并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.89，95%CI(0.77,1.02)，P=0.09]；兩組病人術(shù)后胰瘺的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.98，95%CI(0.83,1.15)，P=0.77]。另外通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明：MIPD組與OPD組術(shù)后臨床胰瘺、胃排空延遲、術(shù)后出血、膽瘺、再手術(shù)發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。MIPD組術(shù)后切口感染的發(fā)生率較低[OR=0.62,95%CI(0.48,0.80),P<0.05]。結(jié)果見表2。兩組之間總并發(fā)癥及胰瘺比較的漏斗圖分別見圖4、圖5。

表2 MIPD與OPD相關(guān)比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

圖4 MIPD與OPD術(shù)后總并發(fā)癥的比較

圖5 MIPD與OPD術(shù)后總胰瘺的比較

同時(shí)對(duì)于MIPD與OPD的總體住院時(shí)間進(jìn)行分析，共納入22篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果表明：MIPD組的住院時(shí)間較短[WMD=-2.95，95%CI(-3.89，-2.02)，P<0.001]，結(jié)果見表2。

3.MIPD與OPD手術(shù)費(fèi)用及遠(yuǎn)期生存率的比較 目前對(duì)于MIPD與OPD兩組的整體手術(shù)花費(fèi)的文獻(xiàn)報(bào)道較少[48,66]。其中Mesleh等[48]于2013年報(bào)道分析了梅奧醫(yī)學(xué)中心2009年5月至2012年6月的48例OPD與75例MIPD術(shù)后整體花費(fèi)情況，得出MIPD與OPD的手術(shù)費(fèi)用和住院總費(fèi)用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); Tran等[66]于2016年對(duì)于681例多中心LPD的整體花費(fèi)進(jìn)行分析，分析結(jié)果表明：兩組之間的住院費(fèi)用的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LPD 比OPD:87 577美元比81 833美元,P=0.1)。由于LPD以及RPD開展的時(shí)間相對(duì)較短，目前關(guān)于兩組的術(shù)后遠(yuǎn)期生存的比較的文獻(xiàn)較少[35,40]，Conrad等[35]于2017年對(duì)于40例MIPD與25例OPD胰腺癌病人進(jìn)行平均時(shí)間為34.5個(gè)月(0.3～154.5個(gè)月)的遠(yuǎn)期隨訪，隨訪發(fā)現(xiàn)MIPD與OPD術(shù)后1、3、5年的總體生存率分別為80.5%、49.2%、39.7%和77.8%、46.4%、30.0%(P>0.05)，兩組病人的遠(yuǎn)期的總體生存率及無(wú)病生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Kantor等[40]于2017年統(tǒng)計(jì)的6 060例多中心Ⅰ～Ⅱ期胰腺癌病人，并對(duì)于2010年至2012年期間的病人進(jìn)行隨訪，平均隨訪時(shí)間18個(gè)月，隨訪結(jié)果表明MIPD組與OPD組胰腺癌術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

自1987年，Mouret完成了世界上首例腹腔鏡膽囊切除術(shù)(LC)，當(dāng)時(shí)LC的發(fā)展前景曾一度坎坷，但時(shí)至今日，LC已經(jīng)成為膽囊結(jié)石/息肉等疾病的首選手術(shù)治療方式。自從第一例LPD開展至今已有23年歷史了，隨著技術(shù)路線和手術(shù)流程的改變，目前LPD已從初期的并發(fā)癥發(fā)生率較高、術(shù)后恢復(fù)慢、住院時(shí)間長(zhǎng)逐漸成為了現(xiàn)在的在一些單位[36,53]與OPD相同的手術(shù)方式。然而，由于目前LPD尚未在國(guó)內(nèi)外大量地推廣，并且對(duì)于PD的微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用前景目前存在著爭(zhēng)議。本文即是根據(jù)目前已發(fā)表的文獻(xiàn)對(duì)于MIPD與OPD的圍手術(shù)安全性進(jìn)行最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

通過檢索國(guó)內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于MIPD與OPD的39篇已發(fā)表文獻(xiàn)，共包含其中MIPD病人4 868例，OPD病人32 230例，其中7篇為多中心臨床研究，通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明：MIPD組較OPD組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、術(shù)中出血量較少、術(shù)中R0切除率較高、術(shù)后切口感染的發(fā)生率較低、術(shù)后住院時(shí)間較短(P<0.05)；同時(shí)兩組術(shù)后的總并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后胰瘺、術(shù)后胃排空延遲、術(shù)后出血、膽瘺、再手術(shù)、整體手術(shù)費(fèi)用、遠(yuǎn)期生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。上述數(shù)據(jù)表明：MIPD因其術(shù)后恢復(fù)快，術(shù)后住院時(shí)間短，切口感染發(fā)生率較低，且術(shù)后總體以及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率與OPD無(wú)明顯差異，這充分凸顯了MIPD的微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，術(shù)后病人恢復(fù)較快，生活質(zhì)量較高。同時(shí)MIPD組手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，這主要是因?yàn)镻D手術(shù)作為腹部外科的較大、較復(fù)雜的手術(shù)之一，腹腔鏡下操作的時(shí)間較傳統(tǒng)的開腹時(shí)間延長(zhǎng)。上述數(shù)據(jù)同時(shí)也回答了目前關(guān)于MIPD是否有微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)、術(shù)中腫瘤根治性情況、術(shù)后整體花費(fèi)等爭(zhēng)議。通過對(duì)目前已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明：隨著近年來(lái)腔鏡技術(shù)的廣泛開展，MIPD的開展目前在相關(guān)中心[36,53,65]已經(jīng)成為常規(guī)的手術(shù)術(shù)式，且未來(lái)MIPD可以逐漸推廣開展。

常規(guī)開展MIPD需注意學(xué)習(xí)曲線和病例選擇問題。開展LPD時(shí)學(xué)習(xí)曲線尤為重要，Kutlu等[67]通過對(duì)于4 379例關(guān)于PD手術(shù)量與預(yù)后關(guān)系的多中心研究，將年手術(shù)量根據(jù)例數(shù)分為4組：1～5例/年；6～13例/年；14～25例/年；>25例/年，對(duì)比分析后發(fā)現(xiàn)隨著手術(shù)量的增加，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率越低，手術(shù)腫瘤根治療效越高，且認(rèn)為在年手術(shù)例數(shù)超過25例的中心開展LPD才有優(yōu)勢(shì)，另外Song等[53]通過配比分析其早期開展(前47例)與晚期開展(后50例)LPD的資料發(fā)現(xiàn)：晚期開展LPD手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、總體并發(fā)癥發(fā)生率等顯著降低。通過上述的研究可以表明，學(xué)習(xí)曲線在MIPD的開展中尤為重要，且隨著操作者經(jīng)過學(xué)習(xí)曲線，其手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率會(huì)逐漸下降，漸漸地達(dá)到與OPD相同的手術(shù)療效。目前關(guān)于LPD的學(xué)習(xí)曲線并不統(tǒng)一，通常認(rèn)為在度過40～60例的學(xué)習(xí)曲線后，才能熟練地開展LPD[67-69]。對(duì)于MIPD的病例選擇，張?zhí)降萚70]認(rèn)為：對(duì)于在學(xué)習(xí)曲線早期的手術(shù)團(tuán)隊(duì)，病例選擇應(yīng)選擇病灶較小、伴有胰管膽管擴(kuò)張、無(wú)血管壓迫或胰腺外侵犯的壺腹部周圍腫瘤，同時(shí)也應(yīng)該注意需合并手術(shù)操作；對(duì)于處于學(xué)習(xí)曲線中期可逐步擴(kuò)展至無(wú)血管侵犯的壺腹部周圍腫瘤；而對(duì)于處于學(xué)習(xí)曲線后期可熟練開展的，可根據(jù)術(shù)者及其團(tuán)隊(duì)的技術(shù)水平和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)逐步擴(kuò)展適應(yīng)證直至與OPD相同。

需要指出的是：系統(tǒng)評(píng)價(jià)Meta分析是一種觀察性研究，本文雖嚴(yán)格按照PRISMA標(biāo)準(zhǔn)以及納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，異質(zhì)性較小，但是各研究仍存在不同程度的異質(zhì)性，異質(zhì)性來(lái)源于：①納入研究均為高質(zhì)量的回顧性病例對(duì)照研究，雖為高質(zhì)量，但存在著病例的選擇偏移，手術(shù)方式的不同、術(shù)中吻合方式以及術(shù)中處理(胰管支撐管是否放置)的不同等差異而產(chǎn)生異質(zhì)性，這樣導(dǎo)致結(jié)論的異質(zhì)性；②由于手術(shù)者的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的限制，以及不同疾病的手術(shù)難度的限制，導(dǎo)致了納入數(shù)據(jù)的異質(zhì)性較大，如手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量以及腫瘤的根治性切除等;③由于不同地區(qū)的術(shù)后管理方式的不同，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生也受影響，產(chǎn)生異質(zhì)性。基于上述幾點(diǎn)異質(zhì)性，也需要認(rèn)識(shí)到本文結(jié)論的局限性和不足，未來(lái)，仍然需要大樣本、多中心、高質(zhì)量、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。

綜上所述，MIPD因其術(shù)后恢復(fù)快，術(shù)后住院時(shí)間短，切口感染發(fā)生率較低，且術(shù)后總體以及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率與OPD無(wú)明顯差異，這充分凸顯微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，我們認(rèn)為對(duì)于合適的病例，可以常規(guī)地開展LPD，未來(lái)隨著越來(lái)越多中心的開展，我們相信MIPD會(huì)逐漸和傳統(tǒng)開腹手術(shù)一樣成為壺腹部腫瘤的常規(guī)手術(shù)術(shù)式。且隨著LPD的普及，也需要大樣本、多中心、前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證MIPD的手術(shù)安全性和可行性。