宣煜龍 史敏科

多發(fā)性肺癌診斷十分困難，當(dāng)出現(xiàn)此類腫瘤時(shí)很難區(qū)分是否為原發(fā)病灶轉(zhuǎn)移或多發(fā)病灶，有時(shí)甚至通過(guò)病理分析也難以鑒別。除了分析其病理形態(tài)外，近期又出現(xiàn)了基因或分子分析以幫助診斷[1-4]。然而，目前在臨床上仍然沒(méi)有確切的方法區(qū)分其特點(diǎn)及預(yù)后情況，尤其是對(duì)臨床分期N0的肺癌患者[5]，這也導(dǎo)致臨床T分期十分模糊。

為了解決這一問(wèn)題，第8版TNM分期提出了新的多發(fā)性肺部占位分類方法，將其分為4類，以便更準(zhǔn)確地評(píng)估其預(yù)后[6]。然而，當(dāng)術(shù)前真正需要區(qū)分原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移病灶時(shí)往往會(huì)遇到許多困難[7]，僅通過(guò)臨床影像學(xué)表現(xiàn)區(qū)分多發(fā)肺部結(jié)節(jié)患者的結(jié)節(jié)性質(zhì)可幫助改進(jìn)T分期方法。本研究通過(guò)薄層CT掃描區(qū)分多發(fā)性肺癌及肺磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass opacity，GGO)成分，并評(píng)估其預(yù)后影響因素。

資料與方法

一、 研究對(duì)象

1. 病例來(lái)源：2008年1月至2013年12月期間，共有3 254例Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院心胸外科接受外科手術(shù)，其中312例(9.6%)患者薄層CT結(jié)果顯示同期合并有2個(gè)以上肺部結(jié)節(jié)(均通過(guò)病理診斷或影像學(xué)表現(xiàn)懷疑為多發(fā)性肺癌)，對(duì)這些患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析。

2. 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前薄層CT掃描發(fā)現(xiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)，同時(shí)術(shù)前未接受放化療；淋巴結(jié)評(píng)估為N0，意味著CT掃描未見腫大淋巴結(jié)和(或)PET-CT無(wú)淋巴結(jié)高代謝情況。術(shù)前患者未常規(guī)接受縱隔鏡檢查及超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管穿刺活檢等有創(chuàng)淋巴結(jié)檢查方法。

二、 薄層CT影像學(xué)評(píng)估

分析患者術(shù)前薄層CT掃描圖像，明確腫瘤大小。腫瘤實(shí)性成分比值(consolidation tumor ratio，CTR)定義為薄層CT上實(shí)性成分最大面積與腫瘤最大面積比值[8]。目前文獻(xiàn)報(bào)道顯示，肺部占位根據(jù)CTR大小可分為3類：磨玻璃成分為主(GGO-dominant，GD)，0 ≤CTR < 0.5；實(shí)性成分為主(solid-dominant，SD，0.5 ≤CTR < 1.0；純實(shí)性(pure-solid，PS)，CTR =1.0[9-10]。為了區(qū)分多發(fā)肺部腫瘤的臨床特點(diǎn)，具有最大實(shí)性成分的腫瘤被定義為主要腫瘤；當(dāng)CTR值相等時(shí)，腫瘤實(shí)際體積最大者為主要腫瘤。多發(fā)肺部腫瘤根據(jù)影像學(xué)結(jié)果可分為6類，分別為GD+GD、GD+SD、GD+PS、SD+SD、SD+PS和PS+PS。

三、 手術(shù)策略

在本中心可手術(shù)治療的非小細(xì)胞肺癌患者手術(shù)方式主要為肺葉切除及系統(tǒng)性或選擇性淋巴結(jié)切除術(shù)。對(duì)于多發(fā)性肺部腫瘤患者手術(shù)策略為盡可能完整切除所有肺部占位。但目前對(duì)于多發(fā)性GGO仍沒(méi)有明確的手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)，主要原因是需要考慮多方面因素，如腫瘤部位、整體切除范圍、患者心肺功能、雙側(cè)肺部占位等。對(duì)于多發(fā)肺癌患者存在部分實(shí)性結(jié)節(jié)或亞厘米結(jié)節(jié)行肺楔形切除術(shù)，盡可能保留患者肺功能[10]；對(duì)于明確患有肺癌的患者，次要GGO與其腫瘤學(xué)預(yù)后并無(wú)關(guān)聯(lián)[11]。因此，切除方式主要取決于腫瘤的部位、大小、生長(zhǎng)情況、薄層CT掃描下GGO的形態(tài)。如有多余的GGO未被完全切除，每6～12個(gè)月復(fù)查薄層CT監(jiān)測(cè)殘留部分的變化情況。

四、 組織病理學(xué)檢查

所有切除的標(biāo)本采用4%甲醛固定并切成5～10 mm切片，通過(guò)傳統(tǒng)的蘇木精和伊紅染色在顯微鏡下觀察多發(fā)肺部腫瘤情況，根據(jù)已有文獻(xiàn)資料區(qū)分肺轉(zhuǎn)移瘤和多原發(fā)性肺癌[2]。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、 基線資料比較

312例薄層CT結(jié)果顯示同期合并有2個(gè)以上肺部結(jié)節(jié)者分組后，每組患者數(shù)量分別為GD+ GD組90例 (28.8%)，GD +SD組70例 (22.4%)，GD+ PS組66例(21.2%), SD +SD組16例 (5.1%)，SD +PS組27例 (8.7%) ，PS +PS組43例 (13.8%)。在312例肺癌合并多發(fā)肺部占位患者中，通過(guò)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺部占位數(shù)量為(2.8 ± 3.2)個(gè)(2～23個(gè)，中位數(shù)2個(gè))。其中251例(80.4%)患者成功切除2個(gè)以上腫瘤，并通過(guò)病理診斷為多發(fā)肺癌。其余61例(19.6%)患者僅切除了一個(gè)主要腫瘤，并通過(guò)影像學(xué)隨訪剩余GGO的變化情況。PS+PS組患者中，男性患者數(shù)、重度吸煙者、CEA高值者、腫瘤最大徑都顯著高于其他組(P<0.001)；但非PS + PS組患者GGO保留未切除比例較高(P<0.001)。

二、 多發(fā)性肺癌患者病理學(xué)特點(diǎn)

312例多發(fā)性肺癌患者的病理學(xué)特點(diǎn)見表1。PS+PS組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管及血管受累概率較高(P<0.001)。在非PS+PS組患者，組織病理學(xué)結(jié)果相似，絕大多數(shù)為多發(fā)性肺腺癌。與之相反的是，PS+PS組患者的病理結(jié)果多種多樣，接近2/3患者為多發(fā)性肺腺癌或鱗形細(xì)胞癌。PS +PS組中20.9%的患者病理結(jié)果顯示發(fā)生肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，而99.4%的非PS +PS組患者腫瘤切除后病理結(jié)果為多發(fā)性原位癌。部分患者存在表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)突變，而絕大部分在非PS+ PS組(P=0.043)。

分析影響伴有多發(fā)性肺結(jié)節(jié)的臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者整體生存率的因素，多變量分析結(jié)果顯示PS+PS(P=0.003)和淋巴結(jié)受累(P= 0.047)是影響生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。GD +GD組平均隨訪時(shí)間59個(gè)月，生存率為96.7%；GD +SD組隨訪時(shí)間57個(gè)月，生存率為98.6%；GD+ PS組隨訪時(shí)間47個(gè)月，生存率為84.8%；SD+SD組隨訪時(shí)間48個(gè)月，生存率為93.8%；SD +PS組隨訪時(shí)間63個(gè)月，生存率為77.8%；PS+ PS組隨訪時(shí)間46個(gè)月，生存率為41.9%(P<0.001)。此外，PS +PS組患者整體生存率與其他組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(GD +GD組vsPS + PS組，P< 0.001, GD +SD組vsPS +PS組，P< 0.001； GD +PS組vsPS +PS組，P< 0.001；SD+SD組vsPS+PS組，P=0.046；SD+ PS組vsPS+PS組，P=0.039)。

隨訪期間52例(16.7)患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，其中23例患者為鄰近復(fù)發(fā)，分別為PS+ PS組9例，GD+ PS組8例，SD +PS組4例，GD+ GD組2例；29例患者為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，分別為PS + PS組13例，SD +PS組5例，GD + PS組8例，SD + SD組1例，GD +SD組2例。關(guān)于發(fā)生鄰近復(fù)發(fā)患者的特點(diǎn)，薄層CT結(jié)果顯示均為顯著實(shí)性結(jié)節(jié)，而其中22例(95.7%)患者多發(fā)性肺結(jié)節(jié)中至少有1個(gè)為純實(shí)性結(jié)節(jié)。鄰近復(fù)發(fā)患者中10例(43.5%)伴有EGFR突變，其中8例患者在復(fù)發(fā)后使用分子藥物治療。EGFR突變與否與患者整體生存率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但EGFR突變患者預(yù)后較好(EGFR突變組3年和5年整體生存率分別為60.0%和30.0%；EGFR未突變組為100%和51.4%)。

2 942例沒(méi)有多發(fā)結(jié)節(jié)的臨床Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者的整體生存率為78.2%，平均隨訪時(shí)間為56個(gè)月。與多發(fā)性肺癌患者相比，僅有PS+PS組患者預(yù)后較單發(fā)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者差(P< 0.001)，而其他組整體生存率與單發(fā)Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者相比相似或更好(單發(fā)Ⅰ期vsGD+ GD組，P< 0.001；單發(fā)Ⅰ期vsGD +SD組，P= 0.001；單發(fā)Ⅰ期vsGD+ PS組，P= 0.274；單發(fā)Ⅰ期vsSD + SD組，P= 0.429；單發(fā)Ⅰ期vsSD+ PS組，P=0.802)。

討 論

本研究目的在于基于CT影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)估多發(fā)性肺癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況，為了分析多發(fā)性肺癌影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)T分期的影響，分析了6種GGO影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)與腫瘤學(xué)情況，結(jié)果顯示PS +PS組與其他組相比臨床預(yù)后較差，當(dāng)評(píng)估多發(fā)性肺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素時(shí)，PS+PS組與其他組之間的區(qū)別至關(guān)重要，這也可能影響臨床T分期的更新。

表1 312例多發(fā)性肺癌患者的病理學(xué)特點(diǎn)[n(%)]

表2 312例多發(fā)性肺癌患者單變量與多變量整體生存率分析

非PS+PS組患者較臨床分期相似的其他組患者相比遠(yuǎn)期預(yù)后相似甚至更好，這也顯示了多發(fā)性肺癌GGO影像學(xué)表現(xiàn)在臨床中的重要性。GGO的影像學(xué)成分與其病理學(xué)特點(diǎn)存在相關(guān)性[12]。以往文獻(xiàn)認(rèn)為部分實(shí)行結(jié)節(jié)的肺腺癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后很好，無(wú)論腫瘤實(shí)性成分大小或腫瘤整體大小[12]。同時(shí)，不同于純實(shí)性結(jié)節(jié)，磨玻璃季節(jié)成分為部分實(shí)性的更多表現(xiàn)為多病灶，但很少具有轉(zhuǎn)移可能[11,13]。這也解釋了非PS+PS組患者腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)歸較好的原因。

存在多發(fā)肺結(jié)節(jié)的肺癌患者分類具有較高難度，長(zhǎng)期以來(lái)次要肺腫瘤均通過(guò)TNM進(jìn)行分期，盡管目前仍沒(méi)有明確的診斷及分期方法。在第7版肺癌TNM分期中，多發(fā)肺部結(jié)節(jié)被認(rèn)為可提高T分期[14]。然而，對(duì)于多發(fā)性肺癌有多種肺部結(jié)節(jié)影像學(xué)分類方法，卻沒(méi)有明確的界定標(biāo)準(zhǔn)。第8版肺癌分期方法提出了關(guān)于多發(fā)性肺癌更好的分類標(biāo)準(zhǔn)，將其分為4類：次要肺腫瘤、多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)、多病灶GGO、彌漫性肺炎型[6]。

綜上所述，次要肺腫瘤被定義為根據(jù)對(duì)切除樣本進(jìn)行詳細(xì)的組織病理學(xué)分析后表現(xiàn)為不同的組織類型或相同組織類型[6]。另外，也有其他定義方法認(rèn)為次要肺腫瘤應(yīng)具有多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶；若存在實(shí)性肺腫瘤表現(xiàn)，同時(shí)多發(fā)的腫瘤結(jié)節(jié)也有相同的實(shí)性表現(xiàn)，其組織學(xué)表現(xiàn)也應(yīng)相似[7]。然而有時(shí)很難預(yù)測(cè)多發(fā)肺部結(jié)節(jié)是否為同一起源或來(lái)源于不同原發(fā)結(jié)節(jié)，尤其是當(dāng)兩者均表現(xiàn)為經(jīng)典的實(shí)性成分表現(xiàn)時(shí)[7]。臨床上經(jīng)常碰到組織學(xué)表現(xiàn)相似的多發(fā)性結(jié)節(jié)患者，這種情況下需要仔細(xì)區(qū)分原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，在外科手術(shù)前沒(méi)人知道準(zhǔn)確答案。

本研究是基于詳細(xì)的影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)預(yù)測(cè)多發(fā)性肺癌具有十分重要的價(jià)值。結(jié)果顯示，PS + PS組與非PS + PS組或臨床類型相似組相比臨床病理學(xué)表現(xiàn)更具侵略性，這也是許多結(jié)節(jié)表現(xiàn)為次要肺腫瘤，但病理結(jié)果或基因分析顯示為同一起源結(jié)節(jié)的原因[1,6-7]。此外，這一判斷結(jié)果主要影響制定治療策略，同時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)切除方案如肺葉切除合并淋巴結(jié)清掃可能需要完整地了解切除區(qū)域情況[15]。由于純實(shí)性結(jié)節(jié)具有高度惡性可能，行部分切除術(shù)可能是無(wú)效的[16]。因此，筆者認(rèn)為PS + PS組患者遠(yuǎn)期生存情況較差，因?yàn)槠鋹盒猿潭容^高，這也可能使T分期升級(jí)。多發(fā)腫瘤結(jié)節(jié)的臨床T分期可根據(jù)結(jié)節(jié)影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，這也與術(shù)前的組織學(xué)推測(cè)方法不同。

在肺癌患者中多發(fā)肺部結(jié)節(jié)中至少一個(gè)具有GGO表現(xiàn)的即可表示為次要肺腫瘤。此類肺癌的預(yù)后主要是看最具侵略性結(jié)節(jié)的影像學(xué)表現(xiàn)。以往關(guān)于多發(fā)GGO的研究推測(cè)可能是肺腺癌(如GD +GD、GD + SD 或SD + SD)，研究結(jié)果顯示在外科切除后這些患者均預(yù)后較好[10,17-18]。此外，即使是對(duì)伴有多發(fā)GGO(如GD + PS或SD + PS)的具有明顯侵略性的肺癌，無(wú)論腫瘤切除與否，存在多發(fā)GGO與不良預(yù)后并無(wú)明確相關(guān)性[11,17]。在本次研究中，部分多發(fā)GGO患者并未完全切除結(jié)節(jié)或行組織病理學(xué)檢查，我們無(wú)法說(shuō)明未切除多發(fā)GGO的具體細(xì)節(jié)，但臨床結(jié)果顯示這些結(jié)節(jié)中大部分為惰性，同時(shí)并不表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移或激進(jìn)[11]。同時(shí)，切除的多發(fā)結(jié)節(jié)病理學(xué)檢查結(jié)果顯示大部分為肺腺癌，這也表明這些未切除的GGO很有可能為惰性腫瘤。通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)，部分純GGO預(yù)后極好。

總體來(lái)說(shuō)，不同影像學(xué)表現(xiàn)的多發(fā)肺癌預(yù)后也不相同，結(jié)果顯示PS+PS組腫瘤學(xué)預(yù)后較差，這也預(yù)示著可以提高臨床T分期。