程 璐 魯 俊 陳明祺 陳秋華 周海琪 王 醒 蔣 華

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029）

膿毒癥是宿主對感染應(yīng)答失調(diào)所致的威脅生命的器官功能障礙[1]，器官功能障礙是膿毒癥的核心。而肺是膿毒癥最早及最易受到攻擊的臟器，因而膿毒癥常并發(fā)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），結(jié)合胃腸道功能障礙所致的內(nèi)毒素釋放、腸道菌群易位是膿毒癥發(fā)展加重的關(guān)鍵。根據(jù)中醫(yī)藏象學(xué)說中“肺與大腸相表里”理論，前期研究發(fā)現(xiàn)通腑瀉肺法治療膿毒癥大鼠能改善低氧血癥和代謝性酸中毒，減輕肺水腫和肺組織病理損傷[2]。本研究自擬中藥通腑瀉肺方應(yīng)用于臨床，觀察其對患者氧合及臟器功能保護(hù)作用，并探討其作用機(jī)制如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2017年3月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的膿毒癥合并ARDS，中醫(yī)辨證符合痰熱壅肺證的患者共計(jì)40例。按照數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組20例，其中男性16例，女性4例；年齡（71.95±10.10）歲；急性生理和慢性健康評分（acute physiology and chronic health evaluation II，APACHE II）（22.3±2.6）分。對照組20例，其中男性13例，女性7例；年齡（66.90±12.74）歲；APACHE II評分（21.7±2.7）分。2組患者年齡、性別、APACHE II評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有患者均完成0d和4d的觀察指標(biāo)收集，其中治療組有3例因死亡或出院等原因未完成7d的觀察指標(biāo)收集，對照組有1例因自動出院未完成7d的觀察指標(biāo)收集。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 膿毒癥診斷參照“拯救膿毒癥運(yùn)動”治療指南制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。ARDS診斷參照2012年歐洲危重癥協(xié)會提出的柏林定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡18～80周歲；（2）符合膿毒癥及ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）中醫(yī)辨證屬于痰熱壅肺證；（4）接受機(jī)械通氣。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠期、哺乳期婦女；（2）嚴(yán)重的肝腎功能不全或影響其生存的嚴(yán)重疾病，如惡性腫瘤或艾滋病等；（3）病情危重，不能經(jīng)鼻飼或灌腸給藥者；（4）過敏體質(zhì)或已知對本藥成分過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 給予西醫(yī)常規(guī)治療，包括控制原發(fā)病如加強(qiáng)感染灶的引流，合理應(yīng)用抗生素（如碳青霉烯類、頭孢類、糖肽類等），機(jī)械通氣輔助呼吸，肺保護(hù)通氣策略，穩(wěn)定循環(huán)，免疫調(diào)理和營養(yǎng)支持治療，連續(xù)性床邊血液濾過等。100mL溫開水鼻飼，2次/d。

2.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上經(jīng)鼻胃管或鼻腸管鼻飼通腑瀉肺方湯劑：生大黃12g，枳實(shí)12g，厚樸9g，葶藶子20g，桑白皮20g，青皮12g。中藥由南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中藥房提供，并由本院中藥煎藥室統(tǒng)一熬制，每劑200mL，分早晚2次鼻飼。

2組患者均以治療7d為1個(gè)療程，療程中第4天及第7天觀察療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 動脈血?dú)夥治?、氧合指?shù)（PaO2/FiO2） 2組均于治療前（0d）、治療第4天及第7天測定動脈血?dú)夥治觯?jì)算氧合指數(shù)，測定堿剩余（BE）。

3.1.2 腸屏障功能及脂質(zhì)過氧化標(biāo)記物 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法，測定2組患者治療前、治療第4天及第7天血清二胺氧化酶（diamine oxidase，DAO）、丙二醛（malonaldehyde，MDA）水平，試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司生產(chǎn)，嚴(yán)格遵守試劑盒使用說明執(zhí)行。我院檢驗(yàn)科測定相同時(shí)間段一氧化氮（nitric oxide，NO）水平。

3.1.3 炎癥介質(zhì)指標(biāo) 測定2組患者治療前、治療第4天及第7天血清腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，檢測由我院檢驗(yàn)科完成。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用（± s）表示正態(tài)分布的連續(xù)變量資料，用中位數(shù)及四分位數(shù)表示非正態(tài)分布的連續(xù)變量資料，用百分比表示分類變量資料。應(yīng)用Student’st檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析計(jì)量資料，應(yīng)用卡方檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)分析分類資料。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.01為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用STATA 13.0軟件分析所有結(jié)果。

表1 治療組與對照組動脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組動脈血?dú)夥治霰容^ 見表1。

3.3.2 2組腸屏障功能、脂質(zhì)過氧化標(biāo)記物及炎癥因子指標(biāo)比較 見表2。

表2 治療組與對照組腸屏障功能、脂質(zhì)過氧化標(biāo)記物及炎性指標(biāo)比較

4 討論

膿毒癥是機(jī)體對于感染的一種“失控自主反應(yīng)”，最終導(dǎo)致危及生命的器官功能衰竭[1]。肺臟是膿毒癥最易受損傷的靶器官，感染所引起失控的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)及細(xì)菌毒素入血，炎癥細(xì)胞聚集于肺組織內(nèi)，導(dǎo)致肺上皮細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，ARDS的本質(zhì)正是全身性炎癥反應(yīng)在肺部的表現(xiàn)。胃腸功能障礙在危重癥的發(fā)展加重進(jìn)程中起關(guān)鍵作用，腸黏膜屏障受損后，細(xì)菌、內(nèi)毒素侵入血液循環(huán)，促進(jìn)炎癥介質(zhì)介導(dǎo)的瀑布效應(yīng)，從而引發(fā)多器官功能障礙綜合征。

作為中醫(yī)藏象學(xué)說的重要組成部分，“肺與大腸相表里”的學(xué)術(shù)思想源于黃帝內(nèi)經(jīng)?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“肺手太陰之脈，起于中焦，下絡(luò)大腸，上膈屬肺”，表明肺與大腸在生理功能上聯(lián)系密切，《素問·咳論》曰：“肺咳不已，則大腸受之。大腸咳狀，咳而遺矢”，表明了肺與大腸在病理上存在相互影響和傳變關(guān)系，肺病日久可以影響大腸的功能。肺氣肅降，大腸得以正常傳化糟粕；腑氣通暢，肺才能更好地調(diào)節(jié)呼吸和全身氣機(jī)。

膿毒癥患者多伴有不同程度的腹脹、大便不通等腸功能障礙的表現(xiàn)，其中醫(yī)治療原則應(yīng)堅(jiān)持腸肺同治的原則。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，肺通氣功能障礙、腸黏膜屏障功能受損、全身及肺臟局部炎癥反應(yīng)水平明顯升高、肺腸組織黏膜免疫的同步反應(yīng)是ARDS“肺腸同病”的主要病理特征；通腑瀉肺中藥具有多途徑、多靶點(diǎn)的療效機(jī)制，通過改善肺通氣和腸屏障功能，減低全身及局部炎癥反應(yīng)水平，調(diào)節(jié)肺腸黏膜免疫應(yīng)答等實(shí)現(xiàn)患病機(jī)體的整體調(diào)節(jié)[5]。亦有研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)“肺腸同治”可緩解ARDS模型大鼠肺功能的下降，緩解腸屏障功能損傷情況[6]。

本研究自擬通腑瀉肺方以肺腸同治法治療膿毒癥相關(guān)ARDS。方中選用了通腑藥中最具代表性的大黃，通腑瀉熱，平胃下氣；枳實(shí)破氣消積、化痰消痞；厚樸行氣導(dǎo)滯，降逆平喘；大黃、枳實(shí)、厚樸三藥配伍為小承氣湯，具“通腑”之功效。葶藶子、桑白皮瀉肺平喘、利水消腫；青皮疏肝理氣，消積導(dǎo)滯；葶藶子、桑白皮和青皮三藥合用，有“瀉肺”之效。整個(gè)方藥組成使用通腑藥物促進(jìn)胃腸蠕動，排出污濁，減少腸道內(nèi)毒素的吸收。同時(shí)考慮膿毒癥腸病易及肺的演變特點(diǎn)，在膿毒癥尚未出現(xiàn)肺病或癥狀較輕時(shí)使用瀉肺藥物瀉肺利水，減輕肺部癥狀，也可避免肺病及腸。

該臨床研究的結(jié)果論證了“肺與大腸相表里”理論在膿毒癥治療中的指導(dǎo)意義，為臨床上應(yīng)用通腑瀉肺法治療膿毒癥提供了生物學(xué)依據(jù)。適時(shí)使用通腑瀉肺法，可使胃腸蠕動增強(qiáng)，促進(jìn)排便或排氣，腹壓降低后，胸肌運(yùn)動幅度增大，直接改善患者的呼吸功能，恢復(fù)肺與大腸的正常生理狀態(tài)，打破毒物滯留引起的惡性循環(huán)，保護(hù)腸黏膜屏障，減輕炎性反應(yīng)，減輕氧化應(yīng)激，從而防止病情進(jìn)一步發(fā)展，其作用機(jī)制尚有待于深入研究。