彭瑞君,楊希立
[廣東省佛山市第一人民醫(yī)院(中山大學附屬佛山醫(yī)院)心血管內(nèi)科,廣東 佛山 528000]
經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention, PCI)是治療急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)的重要方案[1],但術(shù)后患者仍需接受持續(xù)的抗血栓治療,以降低不良心血管事件再發(fā)生風險[2]。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑是臨床常用的PCI術(shù)后預防血栓用藥方案[3],氯吡格雷及替格瑞洛均是常見的P2Y12受體拮抗劑,應用均較廣泛。其中氯吡格雷受CYP2C19基因型影響[4],而替格瑞洛基本不受此因素影響[5],因此替格瑞洛的適用價值更廣泛,對ACS患者PCI后血小板聚集有更好的控制作用[6-7]。血漿和肽素對預測ACS患者PCI預后有較好的價值[8],但目前針對性分析替格瑞洛對ACS患者接受PCI治療后血漿和肽素水平影響的研究較少,難以全面反映替格瑞洛的應用價值?;诖?,本研究擬重點研究替格瑞洛對血漿和肽素的影響,并初步分析其影響機制,報道如下。
選取2015年1月至2017年6月廣東省佛山市第一人民醫(yī)院接受PCI治療的ACS患者186例,按入院先后順序隨機均分為觀察組和對照組,每組93例,開展前瞻性隨機對照研究。兩組治療前一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。
表1 兩組一般資料比較(n =93)
1.1.1 納入標準 ①參考美國心臟病學會及美國心臟協(xié)會相關(guān)標準[9],確診為不穩(wěn)定型心絞痛或急性非ST段抬高型心肌梗死或急性ST段抬高型心肌梗死;②首次就診,1個月內(nèi)無阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板藥物應用史;③冠狀動脈造影提示至少1處血管狹窄,符合PCI指征;④隨訪依從性高;⑤患者對本研究知情且簽署同意書。
1.1.2 排除標準 ①1個月內(nèi)應用可能影響CYP酶的藥物,如利福平、卡馬西平等;②冠狀動脈多支嚴重病變,需接受冠狀動脈旁路移植術(shù)者;③2個月內(nèi)重大外科手術(shù)史者;④腫瘤、自身免疫性疾病、高出血風險、肝腎功能嚴重不全、呼吸衰竭、心力衰竭、血液系統(tǒng)疾病、相關(guān)藥物過敏、急性腦出血、急性腦梗死病史患者。
所有患者入院后均首先應用低分子肝素70 u/kg,瑞舒伐他汀鈣片10 mg(1次/d),單硝酸異山梨酯20 mg/次,2次/d。術(shù)中和術(shù)后根據(jù)患者冠狀動脈血流及血栓情況應用替羅非班注射液,首先10μg/(kg·min)靜脈推注,隨后以0.15μg/(kg·min)靜脈泵入,持續(xù)24~36 h,并根據(jù)患者基礎病情控制血壓、血糖。對照組術(shù)前口服負荷劑量拜阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg,并以拜阿司匹林100 mg(1次/d)和氯吡格雷75 mg(1次/d)維持;觀察組術(shù)前口服負荷劑量拜阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg,并以拜阿司匹林100 mg(1次/d)和替格瑞洛90 mg(2次/d)維持。兩組均持續(xù)用藥6個月。
①不良心血管事件和不良反應。通過門診復查、電話隨訪等方式統(tǒng)計患者術(shù)后6個月內(nèi)相關(guān)指標。不良心血管事件主要包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、心絞痛及心力衰竭;不良反應主要包括胃腸道反應、出血、皮疹、呼吸困難及肝腎功能異常等。②心功能指標。分別于PCI治療前、治療3和6個月時觀察氨基末端腦鈉肽前體(N-temrina probrain, NT-proBNP)水平。③血小板聚集功能。分別于PCI治療前、治療3和6個月時檢測患者血小板計數(shù)和血小板最大聚集率。④血漿晶體滲透壓。分別于PCI治療前、治療6個月時檢測患者空腹血糖、血鈉、血鉀、血尿素氮水平,計算血漿晶體滲透壓[=2×(血鈉+血鉀)+血糖+血尿素氮][10]。⑤血漿和肽素水平。分別于PCI治療前、治療6個月時檢測患者血漿和肽素水平,計算血漿和肽素變化率=[(治療前水平-治療后水平)/治療前水平×100%]。
數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,多時間點的比較采用重復測量設計的方差分析,兩兩比較采用t檢驗,計數(shù)資料以構(gòu)成比表示,比較采用χ2檢驗及Fisher確切概率法,血漿晶體滲透壓與血漿和肽素水平的相關(guān)性采用Pearson分析,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
除兩組采用不同的抗血小板治療外,其余藥物應用情況比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。
兩組治療前、治療后3和6個月的NT-proBNP、血小板計數(shù)及血小板最大聚集率比較,采用重復測量設計的方差分析,結(jié)果:①不同時間點的NT-proBNP、血小板最大聚集率有差異(F=174.510和5.930,P=0.000和0.016),血小板計數(shù)變化無差異(F=0.611,P=0.543);②觀察組與對照組的NT-proBNP、血小板最大聚集率有差異(F=97.137和70.127,均P=0.000),兩組血小板計數(shù)無差異(F=3.558,P=0.061);③觀察組與對照組NT-proBNP及血小板最大聚集率變化趨勢有差異(F=115.528和905.521,均P=0.000),兩組血小板計數(shù)變化趨勢無差異(F=1.811,P=0.165)。見表3。
表2 兩組PCI術(shù)后用藥情況比較 [n =93,例(%)]
觀察組心血管不良事件總發(fā)生率與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),觀察組低于對照組。見表4。
治療前,兩組血糖、血鈉、血鉀、血尿素氮及血漿晶體滲透壓比較,差異無統(tǒng)計學的意義(P>0.05);治療后,觀察組血糖、血漿晶體滲透壓與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),觀察組均低于對照組。見表5。
治療前,兩組血漿和肽素水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,觀察組血漿和肽素水平與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),觀察組低于對照組。兩組治療前后血漿和肽素的比較,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表6。
表3 觀察組與對照組BNP及血小板聚集功能變化情況比較(n =93,±s)
表3 觀察組與對照組BNP及血小板聚集功能變化情況比較(n =93,±s)
注:?與治療前比較,P <0.05
NT-proBNP/(ng/L) 血小板計數(shù)/(×109個/L) 血小板最大聚集率/%治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月觀察組 350.82±37.62 161.38±35.82? 158.67±26.58? 153.85±42.37 156.82±35.38 155.88±31.82 74.92±5.15 63.53±3.85? 44.30±3.17?對照組 341.78±35.88 194.82±36.18? 190.85±35.15? 148.58±35.88 152.11±32.68 151.37±31.74 75.22±4.85 65.58±2.11? 51.88±5.04?t值 1.677 6.334 7.042 0.915 0.943 0.968 0.409 4.503 12.277 P值 0.095 0.000 0.000 0.361 0.347 0.335 0.683 0.000 0.000組別
表4 兩組心血管不良事件發(fā)生情況比較 [n =93,例(%)]
表5 兩組血漿晶體滲透壓變化情況比較(n =93,mmol/L,±s)
表5 兩組血漿晶體滲透壓變化情況比較(n =93,mmol/L,±s)
注:?與治療前比較,P <0.05
血糖 血鈉 血鉀 血尿素氮 血漿晶體滲透壓治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 6.83±1.13 6.01±1.02? 139.33±8.08 140.42±8.37 3.78±0.78 3.74±0.53 4.03±0.51 4.28±1.13? 296.93±7.58 298.61±8.63對照組 6.90±1.17 6.53±1.33? 138.68±9.32 141.38±8.58 3.83±.071 3.85±0.48 3.95±0.48 4.20±0.93? 295.87±7.52 301.19±8.13?t值 0.415 2.992 0.508 0.772 0.457 1.484 1.102 0.527 0.957 2.099 P值 0.679 0.003 0.612 0.441 0.648 0.140 0.272 0.599 0.340 0.037組別
以所有患者為分析總體,治療前及治療后,患者血漿和肽素均與血漿晶體滲透壓呈正相關(guān)(P<0.05)。見附圖。
表6 兩組血漿和肽素水平變化情況比較(n =93,pmol/L,±s)
表6 兩組血漿和肽素水平變化情況比較(n =93,pmol/L,±s)
組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組 8.38±1.27 4.25±0.85 24.309 0.000對照組 8.58±1.13 6.28±1.13 15.351 0.000 t值 1.135 13.845 P值 0.258 0.000
兩組不良反應總發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表 7。
附圖 患者血漿和肽素與血漿晶體滲透壓相關(guān)性分析
以所有患者為分析總體,發(fā)生不良心血管事件者的血漿和肽素變化率(28.31±5.13)%,未發(fā)生不良心血管事件者的血漿和肽素變化率(40.33±8.15)%,兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(t=6.732,P=0.000),發(fā)生不良心血管事件者低于未發(fā)生不良心血管事件者。
表7 兩組不良反應發(fā)生率比較 [n =93,例(%)]
對ACS患者在PCI術(shù)后,仍需接受持續(xù)的抗血小板治療,阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體阻滯劑是可靠的抗血小板方案,機制在于[11]:二磷酸腺苷與血小板膜上的P2Y12受體結(jié)合后,細胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶升高,抑制環(huán)磷酸腺苷的合成,進而抑制血管擴張劑激磷蛋白水平,從而促血小板活化,而P2Y12受體拮抗劑能夠逆轉(zhuǎn)上述變化。氯吡格雷和替格瑞洛均是應用廣泛的P2Y12受體拮抗劑,越來越多的研究證實后者抗血小板作用更強,因此其對患者預后的改善作用更可靠,如樓善杰等[12]納入281例患者,經(jīng)隨機對照研究,證實替格瑞洛能夠更好地降低ACS患者再發(fā)心肌梗死或心絞痛等事件發(fā)生率,另有研究[13]證實替格瑞洛對氯吡格雷抵抗者血小板聚集率也有可靠的抑制作用。本研究證實,觀察組治療后血小板最大抑制率低于對照組,與之一致,觀察組NT-proBNP水平低于對照組,也提示替格瑞洛能夠更有效的抑制血小板聚集,從而改善患者預后。
已證實血漿和肽素對反映ACS患者病情、預測其預后有一定價值,如劉萍等[14]證實血漿和肽素與腦鈉肽水平呈明顯正相關(guān),能夠反映冠心病患者心肌受損程度;李蓉[15]指出血漿和肽素水平是非ST段抬高型心肌梗死患者住院期間不良心血管事件的獨立影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血漿和肽素水平低于對照組,提示替格瑞洛對血漿和肽素的抑制作用更明顯,這可能是其臨床療效更可靠的機制之一。發(fā)生不良心血管事件者,其和肽素變化率低于未發(fā)生不良心血管事件者,也說明抑制和肽素水平可能有助于提升患者預后。替格瑞洛相較氯吡格雷的優(yōu)勢在于其代謝產(chǎn)物也具有一定的P2Y12受體抑制作用,因此能夠增強替格瑞洛本身抗血小板聚集作用[16]。
血漿和肽素主要由下丘腦室上核和室旁核的神經(jīng)元細胞合成,存儲于腦垂體后葉,當遇到合適的刺激,如血漿晶體滲透壓升高、血容量減少、血壓降低等時,其從腦垂體后葉釋放入血[17-18]。本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后血漿晶體滲透壓低于對照組,主要是因為觀察組治療后血糖水平低于對照組。王濤等[19]針對性分析ACS伴2型糖尿病患者,也發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組治療后空腹血糖明顯更低。這可能是因為血小板表面有一層脂蛋白膜,在血小板聚集早期,膽固醇參與中和紅細胞及血小板表面電荷,使血小板聚集性增強,而替格瑞洛更強的抗血小板功能有助于抑制血小板聚集,這可能經(jīng)反饋導致血脂水平下降[20]。而血脂與血糖代謝呈相互促進作用,故觀察組空腹血糖下降。本研究發(fā)現(xiàn)治療前后血漿和肽素均與血漿晶體滲透壓呈輕度正相關(guān),提示替格瑞洛對血漿晶體滲透壓的抑制作用,可能是其對血漿和肽素的抑制機制之一。
綜上所述,PCI術(shù)后對ACS患者應用替格瑞洛,能夠更好地抑制血漿和肽素水平,這可能是該藥物改善患者預后的機制之一。替格瑞洛對血漿和肽素的抑制作用,可能與其對血漿晶體滲透壓的抑制作用有關(guān)。