劉海燕，李虹，唐海英，浦劍虹，李建中

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 老年醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215006）

人口老齡化正成為全社會(huì)關(guān)注的問題。高齡化趨勢(shì)不斷加劇是我國(guó)人口老齡化過程中最嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，高齡老人的醫(yī)療需求日益增多。據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，我國(guó)80歲以上的高齡老年人口以每年5.4%速度增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2050年，高齡老人將達(dá)到1億人。因此，針對(duì)高齡老人開展相關(guān)臨床研究將為臨床工作提供幫助。老年人的營(yíng)養(yǎng)狀況和免疫功能是影響患者臨床結(jié)局的重要因素。近年來老年人的營(yíng)養(yǎng)問題逐漸受到重視，但目前有關(guān)高齡老人營(yíng)養(yǎng)問題的研究不多，且營(yíng)養(yǎng)與免疫功能之間的關(guān)系、高齡老人免疫功能具體如何變化、具體作用的分子機(jī)制均不明確。本研究以高齡高血壓患者為出發(fā)點(diǎn)，分析其營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的情況以及免疫功能的具體變化，比較不同營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者免疫功能的情況，探討營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與免疫功能、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年6月在蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院的80歲及以上高齡高血壓患者135例。選取同期住院的80歲以下的非高齡高血壓患者146例。入組患者高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)高血壓防治指南》。排除標(biāo)準(zhǔn)：患免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病、惡性腫瘤以及近半年內(nèi)使用免疫抑制劑者。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書，研究方案經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（NRS） 采用NRS2002，總分7分，由疾病嚴(yán)重程度（0～3分）、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（0～3分）和年齡（≥70歲為1分）3方面組成，總分≥3分為具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.2 免疫功能評(píng)估 收集受試者靜脈血5 ml，流式細(xì)胞檢測(cè)分析細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD19+、CD3-CD（16+56）+細(xì)胞比例；散射比濁法測(cè)定體液免疫相關(guān)指標(biāo)IgG、IgA、IgM、C3、C4、κ輕鏈、λ輕鏈、B因子的表達(dá)水平。相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)由該院免疫室完成。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè) 收集受試者空腹靜脈血5 ml，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包括血紅蛋白（Hemoglobin, Hb）、白蛋白（Albumin, ALB）、前白蛋白（Prealbumin, PA）、三酰甘油（Triglyceride, TG）、總膽固醇（Totalcholesterol,TC）、超敏C反應(yīng)蛋白（hyper sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）。所有檢測(cè)均由該院檢驗(yàn)科完成。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPASS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例表示，采用χ2檢驗(yàn)，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

高齡高血壓組共135例。其中，男性78例，女性57例；年齡80～98歲，平均（85.37±4.40）歲；1級(jí)高血壓65例，2級(jí)高血壓58例，3級(jí)高血壓12例。非高齡高血壓組146例。其中，男性70例，女性76例；年齡35～79歲，平均（52.99±13.92）歲；1級(jí)高血壓68例，2級(jí)高血壓63例，3級(jí)高血壓15例。入組患者合并癥包括冠心病、心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、腎功能不全、糖尿病、腦血管病。兩組患者在性別、高血壓分級(jí)、合并癥方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

2.2 兩組NRS比較

高齡高血壓組及非高齡高血壓組NRS2002評(píng)分結(jié)果見表2。NRS2002篩查結(jié)果顯示高齡高血壓組具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的比例為51.85%，而非高齡高血壓組中30.14%的患者具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。高齡高血壓組中具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的比例高于非高齡高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者一般資料比較 例

表2 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查 例

2.3 兩組免疫功能比較

高齡高血壓組CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+細(xì)胞比例均低于非高齡高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CD3-CD19+細(xì)胞比例較費(fèi)高齡高血壓組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.064）；高齡高血壓組CD3-CD（16+56）+細(xì)胞比例高于非高齡高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；CD4+/CD8+兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（見表3）。多種免疫球蛋白表達(dá)比較發(fā)現(xiàn)，高齡高血壓組中IgM水平下降，與非高齡高血壓組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B因子在高齡高血壓組中的表達(dá)較非高齡高血壓組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）見表4。

2.4 高齡高血壓組不同營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的免疫功能比較

與高齡高血壓組無營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者比較，具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+、CD3-CD19+、CD3-CD（16+56）+以及體液免疫相關(guān)指標(biāo)IgG、IgA、IgM、C3、C4、κ輕鏈、λ輕鏈、B因子差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5、6。

2.5 高齡高血壓患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析

高齡高血壓組具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者Hb、ALB、PA、TG、hs-CRP表達(dá)與無營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Hb、ALB、PA、TG均較低，而hs-CRP較高。Spearman相關(guān)性分析顯示營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和Hb、ALB、PA、TG呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與hs-CRP呈正相關(guān)（P＜0.05），和 TC 無相關(guān)性（P＞0.05）。見表 7。

表3 兩組細(xì)胞免疫功能比較 （%，±s）

表3 兩組細(xì)胞免疫功能比較 （%，±s）

組別 n CD3+ CD3+CD4+ CD3+CD8+ CD4+/CD8+ CD3-CD19+ CD3-CD（16+56）+高齡高血壓組 135 64.11±14.05 37.51±10.67 26.54±11.28 1.81±1.22 11.64±10.23 22.98±13.25非高齡高血壓組 146 70.90±10.81 40.80±10.96 29.51±10.81 1.65±0.90 13.58±7.03 14.29±9.26 t值 4.515 2.548 2.247 -1.257 1.860 -6.326 P值 0.000 0.011 0.025 0.205 0.064 0.000

表4 兩組體液免疫功能比較（±s）

表4 兩組體液免疫功能比較（±s）

B因子/（mg/dl）高齡高血壓組 135 12.11±3.40 3.15±4.87 0.90±0.60 0.83±0.22 0.22±0.08 928.51±288.74 547.70±202.16 23.93±8.54非高齡高血壓組 146 11.69±3.97 2.48±1.18 1.20±0.71 0.88±0.26 0.21±0.08 960.92±321.52 524.91±185.61 34.00±12.41 t值 0.967 -1.62 3.754 1.646 -0.579 0.887 -0.985 7.979 P值 0.334 0.106 0.000 0.101 0.563 0.376 0.325 0.000組別 n IgG/（g/L）IgA/（g/L）IgM/（g/L）C3/（g/L）C4/（g/L）κ輕鏈/（mg/dl）λ輕鏈/（mg/dl）

表5 高齡高血壓組不同營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者的細(xì)胞免疫功能比較（%，±s）

表5 高齡高血壓組不同營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者的細(xì)胞免疫功能比較（%，±s）

組別 CD3+ CD3+CD4+ CD3+CD8+ CD4+/CD8+ CD3-CD19+ CD3-CD（16+56）+無營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn) 64.44±10.79 37.34±9.35 27.39±10.11 1.71±1.14 11.17±7.41 22.97±11.28有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn) 63.81±16.59 37.66±11.82 25.75±12.30 1.91±1.30 12.08±12.33 22.98±14.93 t值 0.261 -0.174 0.843 -0.933 -0.524 -0.005 P值 0.795 0.862 0.401 0.352 0.601 0.996

表6 高齡高血壓組不同營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者的體液免疫功能比較（±s）

表6 高齡高血壓組不同營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)患者的體液免疫功能比較（±s）

組別 IgG/（g/L） IgA/（g/L） IgM/（g/L） C3/（g/L） C4/（g/L） κ 輕鏈/（mg/dl） λ 輕鏈/（mg/dl） B因子/（mg/dl）無營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn) 12.01±2.65 2.54±0.98 0.97±0.60 0.86±0.21 0.22±0.08 909.48±232.61 514.83±146.25 24.30±7.25有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn) 12.21±3.99 3.71±6.67 0.84±0.60 0.80±0.23 0.21±0.08 946.19±333.27 578.21±239.92 24.01±8.74 t值 -0.35 -1.452 1.208 1.599 0.933 -0.737 -1.868 0.209 P值 0.727 0.151 0.229 0.112 0.353 0.463 0.064 0.835

表7 高齡高血壓組營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析（±s）

表7 高齡高血壓組營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析（±s）

NRS2002指標(biāo)t值 P值 Spearman系數(shù) P值≥3分 ＜3分Hb 115.53±20.65 126.69±19.76 -3.204 0.002 -0.271 0.002 ALB 36.35±5.58 40.07±4.00 -4.479 0.000 -0.337 0.000 PA 137.58±59.76 187.70±53.67 -5.112 0.000 -0.392 0.000 TG 1.23±0.60 1.66±0.95 -3.104 0.002 -0.273 0.001 TC 3.93±1.09 4.20±0.99 -1.504 0.135 -0.098 0.260 hs-CRP 7.69±5.38 4.65±4.56 3.558 0.001 0.246 0.004

3 討論

老年人由于罹患多種疾病、消化系統(tǒng)功能減退、牙齒松動(dòng)、咀嚼吞咽功能障礙等原因常出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良。與此同時(shí)，隨著年齡增加，老年人的免疫功能也發(fā)生復(fù)雜的變化。該變化主要以免疫功能缺陷為主，其次是免疫異常增殖。該免疫功能的異常最終使得老年人患感染性疾病、腫瘤和自身免疫性疾病的概率增加[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)[2]，與營(yíng)養(yǎng)有關(guān)的微量元素鋅、維生素C、維生素D水平影響機(jī)體的免疫功能以及感染的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究證實(shí)丙氨酰-谷氨酰胺強(qiáng)可增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，并提高機(jī)體免疫力[4]。但最近一項(xiàng)關(guān)于營(yíng)養(yǎng)缺乏、免疫衰老與老年人感染的相關(guān)性研究顯示[5]，營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的能量攝入、白蛋白、維生素C、硒等指標(biāo)對(duì)感染具有影響，但與免疫功能的作用無直接相關(guān)。衰老使T細(xì)胞的代謝過程出現(xiàn)變化，衰老進(jìn)程中營(yíng)養(yǎng)狀況及營(yíng)養(yǎng)干預(yù)對(duì)免疫功能的影響仍不明確[6-7]，值得深入研究。因此，本文對(duì)高齡老人的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、免疫功能及其相關(guān)性進(jìn)行了初步探討。

營(yíng)養(yǎng)不良是影響臨床結(jié)局的負(fù)性因素之一。對(duì)患者及時(shí)進(jìn)行NRS并采用有效的干預(yù)措施將有助于疾病恢復(fù)、提高生活質(zhì)量[8]。NRS2002是住院患者首選的NRS工具，老年患者同樣適用[9]。它具有很好的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，歐洲腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)、美國(guó)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)均推薦其用于臨床營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查[10-11]。本研究結(jié)果顯示高齡高血壓患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，比例達(dá)到51.85%。作為老年醫(yī)學(xué)工作者，面對(duì)日益增多的高齡人群，應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的高發(fā)生率及其可能對(duì)臨床結(jié)局產(chǎn)生的不良影響引起重視。

目前尚無某個(gè)單一指標(biāo)能全面評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。NRS2002篩查結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的相關(guān)性分析顯示，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與Hb、ALB、PA、TG、hs-CRP均相關(guān)。因此，臨床實(shí)際工作中僅通過ALB或Hb的水平來評(píng)價(jià)患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)顯然不合適。本研究發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與hs-CRP具有相關(guān)性。hs-CRP是反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)較敏感的指標(biāo)。近年研究顯示[12]，老年人常見的高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎臟病等均存在微炎癥狀態(tài)，而微炎癥狀態(tài)通過TNF-α、瘦素、血清脂聯(lián)素等微炎因子的作用促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生，這也是推測(cè)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與hs-CRP具有相關(guān)性的原因所在。

近年來隨著衰老相關(guān)研究的深入，免疫衰老及免疫營(yíng)養(yǎng)成為新的研究方向。然而，目前國(guó)內(nèi)關(guān)于高齡老人營(yíng)養(yǎng)和免疫功能間相關(guān)性的研究報(bào)道較少。殷實(shí)等報(bào)道[13]PAB水平可作為預(yù)測(cè)老年感染性疾病患者細(xì)胞免疫功能的指標(biāo)。但高齡老人免疫功能具體如何變化，與營(yíng)養(yǎng)間的關(guān)系均尚不十分明確。本研究顯示，高齡高血壓患者的細(xì)胞免疫和體液免疫較非高齡高血壓患者發(fā)生變化，尤以細(xì)胞免疫指標(biāo)的變化為著。CD3+、CD4+T、CD8+T細(xì)胞均出現(xiàn)明顯降低。CD3-CD19+細(xì)胞比例雖有下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)外研究顯示CD3+細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞與年齡成負(fù)相關(guān)[14]，但隨著衰老進(jìn)程外周血中B細(xì)胞數(shù)目保持不變[2]，這與本研究的結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)高齡患者中NK細(xì)胞（CD16+CD56+）比例顯著增加。國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[14]，NK細(xì)胞比例與年齡呈正相關(guān)，衰老進(jìn)程中NK細(xì)胞數(shù)量雖增多，但其細(xì)胞毒性及產(chǎn)生細(xì)胞因子的能力均下降，NK細(xì)胞數(shù)量增多可能是機(jī)體產(chǎn)生的補(bǔ)償性機(jī)制。體液免疫方面，本研究發(fā)現(xiàn)高齡患者IgM和B因子表達(dá)水平明顯下降，但I(xiàn)gA、IgG、C3、C4、κ輕鏈、λ輕鏈卻均無明顯變化。國(guó)外目前有關(guān)免疫衰老的研究主要集中在T細(xì)胞免疫功能異常方面[15]，這與本研究中高齡高血壓患者免疫功能的初步分析結(jié)果相符，亦為后續(xù)研究指明了方向。

本研究也分析了營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)免疫功能的影響。研究結(jié)果顯示營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)有或無的高齡高血壓患者免疫功能比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前國(guó)內(nèi)外并未見有關(guān)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)免疫功能影響的報(bào)道，但國(guó)外有營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)與免疫功能的相關(guān)性研究。有研究[16]指出，不同身體重指數(shù)（BMI）水平者（肥胖、超重、正常體重、低體重）免疫功能指標(biāo)間存在差異，但這種差異主要體現(xiàn)在年輕人中。老年人群中BMI降低對(duì)CD4、CD8、NK、B細(xì)胞均無影響。TAKELE等[17]研究也指出中重度營(yíng)養(yǎng)不良患者與營(yíng)養(yǎng)正常者相比CD4、CD8及其比值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但營(yíng)養(yǎng)不良患者IFN-γ、IL-12、IL-4、IL-5、IL-13、IL-10、IL-33、TNF-α細(xì)胞因子表達(dá)水平增高。在本項(xiàng)研究中免疫功能的評(píng)價(jià)主要是比較免疫細(xì)胞亞群的相對(duì)數(shù)量及免疫球蛋白的表達(dá)水平，免疫細(xì)胞的功能和活性、免疫應(yīng)答的能力均未知。因此，在后續(xù)的研究中仍需對(duì)免疫細(xì)胞的功能作進(jìn)一步深入研究。此外，具有營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與營(yíng)養(yǎng)不良并不完全等同。NRS2002主要是篩查出營(yíng)養(yǎng)狀況可能對(duì)臨床結(jié)局產(chǎn)生不良影響的患者，并不代表患者即存在營(yíng)養(yǎng)不良。因此后續(xù)對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的高齡老人進(jìn)行免疫功能分析亦具有臨床意義。

總之，隨著年齡增長(zhǎng)，高齡高血壓患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)增加，與此同時(shí)免疫功能也產(chǎn)生變化，尤以細(xì)胞免疫功能減退為主。營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)與Hb、ALB、PA、TG、hs-CRP均相關(guān)。因此，作為老年醫(yī)學(xué)工作者應(yīng)重視高齡高血壓患者營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)和免疫功能的變化。采取及時(shí)、有效的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施和調(diào)節(jié)免疫治療將有助于改善患者臨床預(yù)后、提高生活質(zhì)量。