王懋莉 吳克瑾 丁 昂 張明迪 孫藝華 馬鳳華 王雪梅 陳宏亮

(1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院乳腺外科,2病理科,3放射科,4超聲室 上海 200011)

病史摘要

入院病史 患者,女性,33歲,因“發(fā)現(xiàn)右乳腫塊1年半,增大4月余”于2017年9月就診于復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院乳腺外科。患者訴1年半前曾因右乳內(nèi)下腫塊于外院行右乳腫塊切除術(shù),術(shù)后病理提示右乳纖維腺瘤。術(shù)后1個(gè)月于原手術(shù)瘢痕下方再次出現(xiàn)腫塊,直徑約1.5 cm,未予治療,隨訪,期間腫塊無(wú)變化。4個(gè)月前患者自覺(jué)腫塊逐漸增大,要求進(jìn)一步診治。起病以來(lái),患者精神睡眠可,二便無(wú)殊,體重?zé)o明顯改變。

家族史 無(wú)家族性腺瘤性息肉病,無(wú)乳腺癌、卵巢癌等家族史。

體格檢查 右乳腫塊位于原手術(shù)瘢痕下方,近右乳內(nèi)下乳腺邊緣處,大小約3.5 cm×1.5 cm,梭形,質(zhì)地韌至硬,邊界尚清,活動(dòng)度尚可,無(wú)皮膚及胸肌粘連。雙側(cè)乳頭無(wú)溢液,左乳未捫及腫塊,雙腋下未捫及腫大淋巴結(jié)。

輔助檢查 乳腺彩超:右乳4～5點(diǎn)處腺體層內(nèi)探及低回聲區(qū),大小8 mm×11 mm×10 mm,邊界欠清晰,形態(tài)不規(guī)則,彩色血流不明顯。提示右乳內(nèi)下象限混合結(jié)構(gòu)。乳腺M(fèi)RI:右乳內(nèi)下象限可見(jiàn)條片狀異常信號(hào)灶,T1WI呈低信號(hào),T2WI脂肪抑制呈高信號(hào),DWI呈略高信號(hào),ADC值無(wú)明顯降低,局部皮膚增厚,范圍約1.4 cm×3.2 cm (圖1),動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線呈逐步上升型(圖2)。雙側(cè)乳后間隙未見(jiàn)異常信號(hào)影。雙側(cè)腋下未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)影。MRI提示右乳內(nèi)下象限條片狀明顯強(qiáng)化灶,局部皮膚增厚,BI-RADS 4A。

圖1 MRI提示右乳內(nèi)下象限條片狀明顯強(qiáng)化灶Fig 1 The obvious enhancement in the inner and lower quadrant of the right breast hinted by MRI

入院診斷 右乳腫塊,分葉狀腫瘤不除外。

手術(shù)治療 患者拒絕行右乳腫塊空芯針穿刺活檢,于局麻下行右乳腫塊切除活檢。術(shù)中見(jiàn)腫塊與胸壁胸大肌似有粘連,切除粘連部分胸大肌肌肉。腹直肌肌肉及腱膜無(wú)受累。冰凍病理提示(右乳腫塊)鏡下見(jiàn)梭形細(xì)胞增生。

病理報(bào)告 (右側(cè)乳腺腫塊)灰白脂黃色組織1塊,大小4 cm×3.8 cm×3 cm,腫塊切面灰白色,脂黃色相間,質(zhì)韌稍硬,界不清。病理診斷(右側(cè)乳腺腫塊)乳腺侵襲性纖維瘤病,累及橫紋肌組織,切緣見(jiàn)病變累及(圖3)。免疫組化結(jié)果:AE1/AE3(-),Desmin(局灶+),SMA(+),S-100(-),P63(-),β-Catenin(+),Ki-67(2%+),CD34(-)(圖4)。

臨床與病理討論

王懋莉主治醫(yī)師(乳腺外科) 侵襲性纖維瘤病,又稱韌帶樣腫瘤,是一種成纖維細(xì)胞單克隆增殖性疾病[1],屬良性病變,生長(zhǎng)緩慢,局部侵犯,易復(fù)發(fā),但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。既往文獻(xiàn)報(bào)道,侵襲性纖維瘤病復(fù)發(fā)率約25%～60%[2]。發(fā)病年齡、部位、腫瘤大小以及切緣狀態(tài)與預(yù)后相關(guān)[3],原發(fā)病變預(yù)后優(yōu)于復(fù)發(fā)病變[4]。一項(xiàng)包括22個(gè)研究的Meta分析顯示[5],侵襲性纖維瘤病單純接受手術(shù)治療,切緣陰性、陽(yáng)性組的局控率分別為72%、41%,總生存率為61%;接受手術(shù)聯(lián)合放療治療,切緣陰性、陽(yáng)性組的局控率分別為94%、75%,總生存率為75%。局部復(fù)發(fā)及鄰近器官受累是該病發(fā)病和死亡的主要原因[6]。該病發(fā)病率每年為2～4 例/百萬(wàn)人[7],84%～93%[8-9]為散發(fā)型,10%～20%與家族性腺瘤性息肉病相關(guān)。侵襲性纖維瘤病病因未明,30%病例既往有創(chuàng)傷史[10],與高雌激素狀態(tài)可能有關(guān)[11],20～35歲[12]的年輕女性好發(fā)。常見(jiàn)發(fā)病部位為前腹壁,腹外部位少見(jiàn),可累及胸壁、肩部、盆腔、大腿部位肌肉[13]。乳腺侵襲性纖維瘤病罕見(jiàn),約占乳腺腫瘤的0.2%[14],主要臨床表現(xiàn)為孤立性、無(wú)痛、異常質(zhì)硬乳腺腫塊。該患者為年輕女性,發(fā)病部位曾有乳房腫塊手術(shù)史,初步診斷右乳腫塊術(shù)后局部復(fù)發(fā)。結(jié)合輔助檢查進(jìn)行鑒別診斷,應(yīng)考慮乳腺侵襲性纖維瘤病可能,同時(shí)要排除乳腺癌可能。

圖2 MRI逐步上升型動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線Fig 2 The gradually rising dynamic enhancement curve of MRI

圖3 乳腺侵襲性纖維瘤病,累及橫紋肌組織病理Fig 3 Aggressive fibromatosis of the breast involved striated muscle in this case diagnosed by pathology

圖4免疫組化提示β-Catenin(+)
Fig4Immunohistochemicalstainingsuggestedβ-Catenin(+)

王雪梅副主任醫(yī)師(超聲室) 乳腺侵襲性纖維瘤病超聲表現(xiàn)為邊界不清、形態(tài)不規(guī)則、呈分葉狀的低回聲腫物,胸肌和肋間肌可受累。乳腺癌相關(guān)的超聲表現(xiàn)如后方聲影、高回聲暈和微鈣化等少見(jiàn)。乳腺侵襲性纖維瘤病常呈橫向生長(zhǎng),可與乳腺癌鑒別。超聲彈性成像的5分法和應(yīng)變比常提示為惡性病變。

馬鳳華主治醫(yī)師(放射科) 乳腺侵襲性纖維瘤病鉬靶檢查缺乏特異性,常提示為BI-RADS 4或5類。增強(qiáng)CT檢查侵襲性纖維瘤病密度類似于肌肉,無(wú)法與其他軟組織來(lái)源腫瘤進(jìn)行區(qū)分。MRI能夠評(píng)估腫瘤范圍以及和周圍神經(jīng)血管的關(guān)系,是評(píng)估病變對(duì)胸壁浸潤(rùn)程度的最佳檢查方法,有助于病灶的完全切除。但MRI無(wú)法判斷腫瘤切緣的性質(zhì)。PET掃描對(duì)本病的診斷價(jià)值尚待研究[15]。乳腺侵襲性纖維瘤病影像學(xué)檢查缺乏特異性表現(xiàn),診斷及切緣的判斷仍有賴于病理。

孫藝華主治醫(yī)師(病理科) 追溯患者既往外院手術(shù)病理切片,經(jīng)我院病理科會(huì)診,診斷為乳腺纖維腺瘤病。本次術(shù)后病理診斷為復(fù)發(fā)性乳腺侵襲性纖維瘤病。相關(guān)鑒別診斷包括:(1)瘢痕。纖維瘤病與外傷(包括手術(shù))后瘢痕組織學(xué)改變相似。當(dāng)病變中有含鐵血黃素沉積、脂肪壞死、組織細(xì)胞和異物巨細(xì)胞反應(yīng),并缺乏長(zhǎng)束狀結(jié)構(gòu)與外周埋陷的導(dǎo)管和小葉,傾向于診斷瘢痕。既往外傷或手術(shù)史有助于明確診斷,對(duì)于曾行手術(shù)切除的纖維瘤病患者,區(qū)分瘢痕或是纖維瘤病殘留或復(fù)發(fā),則非常困難。(2)纖維瘤病樣化生性癌。纖維瘤病樣化生性癌由溫和的梭形細(xì)胞構(gòu)成,與纖維瘤病非常相似,需要認(rèn)真尋找是否出現(xiàn)上皮樣細(xì)胞巢或?qū)Ч軆?nèi)癌成分,CK免疫組化能夠幫助診斷?；园〤K、p63陽(yáng)性,纖維瘤病CK、p63多陰性,β-catenin多為陽(yáng)性。(3)脂肪瘤樣肌纖維母細(xì)胞瘤。該病鏡下可見(jiàn)指狀浸潤(rùn)生長(zhǎng),類似纖維瘤病,70%以上病例細(xì)胞表達(dá)ER、PR和AR,而乳腺纖維瘤病細(xì)胞3種激素受體均陰性。(4)結(jié)節(jié)性筋膜炎。該病界限相對(duì)清楚,無(wú)指狀浸潤(rùn)性邊緣,核分裂象多見(jiàn),炎細(xì)胞散在分布于病灶內(nèi),與纖維瘤病炎細(xì)胞呈灶性集聚性分布不同。

丁昂副主任醫(yī)師(乳腺外科) 小結(jié)該例患者診斷,幾點(diǎn)思考:(1)對(duì)于既往手術(shù)部位再次出現(xiàn)腫塊的病例應(yīng)病理會(huì)診既往病變,有助診斷。(2)乳腺?gòu)?fù)發(fā)性腫塊,應(yīng)考慮侵襲性纖維瘤病可能。結(jié)合影像學(xué)、臨床表現(xiàn)、病理進(jìn)行診斷與鑒別診斷。(3)建議優(yōu)選空芯針穿刺活檢,明確病變性質(zhì)。空芯針穿刺活檢用于纖維瘤病早期診斷的報(bào)道不多[20],但結(jié)果提示該技術(shù)能夠提供足夠的組織標(biāo)本進(jìn)行有效診斷。細(xì)針穿刺活檢也能夠識(shí)別纖維瘤病[21],但存在一定比例過(guò)度診斷和誤診[22]。開(kāi)放手術(shù)活檢,術(shù)后局部形成炎癥微環(huán)境,炎癥因子可能促進(jìn)病變發(fā)展,故推薦空芯針穿刺活檢。(4)對(duì)于病程較為復(fù)雜的病變?cè)缙谕扑]多學(xué)科診療模式,有助于更全面地評(píng)估病情,更準(zhǔn)確地進(jìn)行診斷,提供更合適的處理意見(jiàn)。病理會(huì)診能夠提示本次病變與既往病變的相關(guān)性。臨床表現(xiàn)結(jié)合影像學(xué)檢查,能夠診斷具有特征性表現(xiàn)的疾病,同時(shí)能評(píng)估病變范圍,指導(dǎo)治療。鼓勵(lì)臨床醫(yī)師、影像科醫(yī)師、病理科醫(yī)師在早期診斷階段即開(kāi)始多學(xué)科合作,有助于明確診斷。

陳宏亮副主任醫(yī)師(乳腺外科) 侵襲性纖維瘤病自然病程多樣,未接受任何治療的侵襲性纖維瘤病患者連續(xù)隨訪,觀察到腫瘤生長(zhǎng)“自我限制”現(xiàn)象。但并不推薦所有侵襲性纖維瘤病患者僅接受隨訪,一旦病情出現(xiàn)迅速進(jìn)展,可能造成嚴(yán)重后果。乳腺侵襲性纖維瘤病尚未形成治療規(guī)范。基于侵襲性纖維瘤病局部浸潤(rùn)、易復(fù)發(fā)、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的疾病特點(diǎn),臨床以手術(shù)、放療等局部治療為主;隨著對(duì)疾病生物學(xué)特性的認(rèn)識(shí),內(nèi)分泌治療、抗炎藥物和酪氨酸激酶抑制劑治療等全身治療也嘗試用于該病。目前,根治性手術(shù)切除仍被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療,通過(guò)擴(kuò)大切除范圍,取得陰性切緣[22],達(dá)到根治目的,類似肉瘤的治療?；颊卟≡钗挥谟胰閮?nèi)下,一旦病變范圍較廣,術(shù)后美觀不能保證,可聯(lián)合整形外科醫(yī)師,在治療的同時(shí)進(jìn)行塑形。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)R分類標(biāo)準(zhǔn),對(duì)術(shù)后切緣狀態(tài)進(jìn)行分類[23],鏡下切緣陰性為R0切除,鏡下切緣陽(yáng)性為R1切除,肉眼切緣陽(yáng)性為R2切除。乳腺侵襲性纖維瘤病切緣陽(yáng)性的臨床意義及處理方式存在爭(zhēng)議[24-25]。大多數(shù)專家建議在腫瘤不可切除、肉眼或鏡下腫瘤殘留、腫瘤復(fù)發(fā)時(shí),進(jìn)行放療[26]。有關(guān)乳腺侵襲性纖維瘤病放療治療的研究多為小樣本臨床研究,結(jié)果顯示手術(shù)聯(lián)合放療能夠取得臨床獲益。手術(shù)切緣陽(yáng)性的患者,術(shù)后放療使局部復(fù)發(fā)率由59%下降到25%[27]。手術(shù)切緣陰性患者,也存在較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16],術(shù)后10年局部復(fù)發(fā)率約25%～77%。聯(lián)合放療,局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可減少至20%～35%[22]。但預(yù)防性放療的運(yùn)用一直存在爭(zhēng)議。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步,胸部放療心肺毒性逐步可控,但對(duì)于年輕女性乳腺的影響仍然值得關(guān)注。既往報(bào)道霍奇金淋巴瘤患者,不同部位不同劑量的放療,可能增加乳腺癌、乳腺肉瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[28-29]?？刂品暖焺┝?可能降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。該患者術(shù)后切緣陽(yáng)性,推薦再次手術(shù),放療可考慮。應(yīng)在充分告知的前提下,結(jié)合患者意愿,謹(jǐn)慎選擇。

吳克瑾主任醫(yī)師(乳腺外科) 建議采用多學(xué)科模式進(jìn)行治療決策。乳腺原發(fā)性侵襲性纖維瘤病初始治療,以根治性手術(shù)治療為主,必要時(shí)聯(lián)合整形外科技術(shù),以最大可能爭(zhēng)取陰性切緣。對(duì)于切緣陽(yáng)性以及復(fù)發(fā)的侵襲性纖維瘤病,除選擇再次手術(shù)治療外,可探索性嘗試放療或其他替代治療,以控制疾病進(jìn)展。文獻(xiàn)報(bào)道,多種藥物(如他莫昔芬、抗炎藥物以及細(xì)胞毒性藥物)嘗試用于不能切除和復(fù)發(fā)的侵襲性纖維瘤病[25],療效不一。越來(lái)越多的證據(jù)表明,無(wú)論受體狀態(tài),他莫昔芬可明顯抑制侵襲性纖維瘤病生長(zhǎng)[30]。有報(bào)道20例乳腺侵襲性纖維瘤病患者服用他莫昔芬,65%的患者出現(xiàn)了腫瘤大小的穩(wěn)定甚至完全緩解[31]。另有報(bào)道復(fù)發(fā)性侵襲性纖維瘤病在他莫昔芬治療后完全緩解,避免進(jìn)一步手術(shù)或放射治療[32]。意大利的一項(xiàng)研究[33],共94例年齡≤21歲侵襲性纖維瘤病患者,分為3組:手術(shù)切緣陰性組,手術(shù)切緣陽(yáng)性組、大體標(biāo)本殘留組。49名患者接受一線或二線全身治療,治療反應(yīng)率分別為47%和50%。然而,尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)證明他莫昔芬在侵襲性纖維瘤病手術(shù)切除后的療效?？紤]到他莫昔芬自身的藥物不良反應(yīng)和缺乏明顯治療獲益的證據(jù),目前不主張手術(shù)治療后常規(guī)使用他莫昔芬。酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼[34])以及冷凍消融[35]等也曾嘗試用于侵襲性纖維瘤病的替代治療。

部分未接受治療的侵襲性纖維瘤病在隨訪過(guò)程中,腫瘤呈現(xiàn)惰性生長(zhǎng)。一項(xiàng)研究更顯示,約50%侵襲性纖維瘤病患者在初始治療時(shí)可能存在過(guò)度治療可能[35]。對(duì)侵襲性纖維瘤病治療做減法觀點(diǎn)的提出,使優(yōu)化侵襲性纖維瘤病治療更顯重要。最近提出侵襲性纖維瘤病治療算法[35],即在疾病初始階段進(jìn)行仔細(xì)的臨床基線評(píng)估,隨訪2個(gè)月,根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)速度,腫瘤臨床生物學(xué)行為特點(diǎn),提供合適的治療建議。對(duì)于那部分惰性生長(zhǎng)的侵襲性纖維瘤病,可建議影像學(xué)與臨床表現(xiàn)相結(jié)合的密切隨訪,一旦疾病進(jìn)展,轉(zhuǎn)為積極治療;對(duì)于那部分生長(zhǎng)迅速的侵襲性纖維瘤病,建議采用包括手術(shù)在內(nèi)的多學(xué)科治療手段,治療前應(yīng)充分評(píng)估腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、治療獲益以及治療不良反應(yīng),制定獲益最大化、不良反應(yīng)最小化的適宜治療方案。監(jiān)測(cè)侵襲性纖維瘤病復(fù)發(fā),建議患者至少術(shù)后2年內(nèi)應(yīng)定期進(jìn)行乳房檢查。

該患者既往曾接受右乳腫塊切除,術(shù)后復(fù)發(fā)心理壓力大。4個(gè)月前病灶增大,患者拒絕空芯針穿刺活檢,要求腫塊完全切除,故選擇開(kāi)放手術(shù)。對(duì)于術(shù)后病理提示切緣受累,患者在明確侵襲性纖維瘤病為良性病變的基礎(chǔ)上,理解局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),其考慮自身年齡、放療不良反應(yīng)、內(nèi)分泌治療不良反應(yīng),選擇隨訪,暫不行再次擴(kuò)大范圍手術(shù)或放療等其他治療,囑其隨訪。

總結(jié)本文報(bào)道了1例33歲女性乳腺侵襲性纖維瘤病患者臨床病史、影像學(xué)表現(xiàn)、病理特點(diǎn)及治療選擇。乳腺侵襲性纖維瘤病極為罕見(jiàn),自然病程多樣,易復(fù)發(fā),無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。影像學(xué)檢查缺乏特異性,空芯針穿刺活檢能夠明確診斷。治療缺乏共識(shí),以手術(shù)治療為主,可聯(lián)合整形外科技術(shù),在腫瘤R0切除的同時(shí),取得更好的外形。切緣陽(yáng)性的侵襲性纖維瘤病,除選擇再次擴(kuò)大范圍切除外,可嘗試放療等其他治療。多種類型藥物嘗試用于治療本病,療效不一。侵襲性纖維瘤病治療算法評(píng)估[35],可協(xié)助制定獲益最大化、不良反應(yīng)最小化的適宜治療方案。多學(xué)科診療模式已廣泛用于乳腺惡性疾病診治,鼓勵(lì)拓寬用于乳腺侵襲性纖維瘤病這類具有惡性生物學(xué)行為風(fēng)險(xiǎn)的良性腫瘤,以更好地優(yōu)化臨床診療。