歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會藥物警戒工作組(PhVWP)在2010年9月份召開的全體會議中討論了他莫昔芬在某些患者中出現(xiàn)治療應(yīng)答降低的風(fēng)險。同年11月，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在2010年第4期《Drug Safety Update》中也發(fā)布了他莫昔芬的類似風(fēng)險信息。

他莫昔芬是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，適用于雌激素受體陽性的絕經(jīng)前和絕經(jīng)后的女性乳腺癌患者的姑息和輔助治療。雌激素受體陽性乳腺癌細胞的擴增是對雌激素的應(yīng)答。他莫昔芬通過與癌細胞表面上的雌激素受體結(jié)合起作用，使雌激素不再刺激這些細胞擴增，從而減少腫瘤細胞的生長。他莫昔芬在體內(nèi)經(jīng)代謝過程大量分解形成幾個中間體，這些已知的代謝產(chǎn)物具有與他莫昔芬相似或更高的藥理活性?；钚源x物的形成，如4-羥基-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen） 主要是經(jīng)細胞色素 P450 CYP2D6酶（以下稱為CYP2D6）代謝而形成。

近來，在醫(yī)學(xué)文獻中發(fā)表了一些關(guān)于CYP2D6基因多態(tài)性對他莫昔芬治療乳腺癌潛在影響的研究。這些研究引起了對攜帶編碼CYP2D6遺傳無效等位基因的患者，或同時使用抑制CYP2D6藥物的患者的關(guān)注。由于阻斷了CYP2D6活性，使得他莫昔芬的活性代謝物（與雌激素受體結(jié)合力最強）濃度降低，所以他莫昔芬可能不適用于這些患者的治療。

因此，PhVWP審查了關(guān)于此方面的現(xiàn)有證據(jù)。一份問題列表被發(fā)送給原產(chǎn)國產(chǎn)品的上市許可持有者，并要求發(fā)表意見，特別是針對CYP2D6弱代謝型患者、同時使用CYP2D6抑制劑患者和與CYP2D6多態(tài)性有關(guān)的不同種族患者使用他莫昔芬治療應(yīng)答降低的風(fēng)險。

PhVWP對上市許可持有者的回復(fù)進行評估的同時，一些新的研究也相繼發(fā)表。PhVWP通過審查所有當前數(shù)據(jù)，并且考慮到已發(fā)表的研究的局限性和對其爭議的討論，在征求了CHMP藥物基因組學(xué)工作組（PGWP）和關(guān)于腫瘤學(xué)的科學(xué)建議工作組（SAG）的意見后，得出以下評估結(jié)果：

①他莫昔芬對CYP2D6弱代謝者的療效

一項包括1 325例來自美國和德國的患者（95.4%為絕經(jīng)后婦女）的研究[1]表明：CYP2D6弱代謝者乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險明顯增加。這些患者均被診斷為患有激素受體陽性非轉(zhuǎn)移性乳腺癌，使用他莫昔芬治療后沒有進行化療。

另外一些研究也被進行了審查。有關(guān)證明CYP2D6弱代謝型可能與他莫昔芬應(yīng)答降低的研究較少[2-6]，少數(shù)對白種人群的研究[7-9]還顯示了相反的結(jié)果。所有這些都削弱了證明CYP2D6弱代謝型患者對他莫昔芬應(yīng)答能力降低的證據(jù)力度。

最近發(fā)表的一項大型研究[10]，包括來自SEARCH研究(即腫瘤遺傳流行病學(xué)和風(fēng)險因素的研究，3 155例患者用他莫昔芬治療，3 485例患者沒有用他莫昔芬治療）數(shù)據(jù)，表明弱代謝者的基因變體CYP2D6*6與乳腺癌特異性生存率降低有關(guān)。但是，與之前的結(jié)果相比，沒有顯示CYP2D6*4與更差的臨床預(yù)后有關(guān)。

對中強代謝表型等位基因的變體對他莫昔芬臨床療效的影響也進行了討論，觀察到不同的研究之間有巨大的差異性，但沒有得出確切的結(jié)論。

②他莫昔芬對使用強效CYP2D6抑制劑患者的療效

另一項[11]基于人群的隊列研究討論了關(guān)于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）和接受他莫昔芬治療的女性乳腺癌患者死亡率。在該研究中，使用來自加拿大安大略省的健康檔案數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)來評價使用他莫昔芬和SSRIs的女性乳腺癌患者的臨床預(yù)后。發(fā)現(xiàn)乳腺癌死亡風(fēng)險隨著與帕羅西汀（一種有效的CYP2D6抑制劑）聯(lián)用治療時間的延長而增加，但是與其他SSRIs聯(lián)用，沒有顯示風(fēng)險增加。例如，在他莫昔芬使用期間的41%時間內(nèi)合并使用帕羅西汀，將會導(dǎo)致每19.7位（95%CI 12.5-46.3）接受治療的女性患者中有1位在停用他莫昔芬后5年內(nèi)因乳腺癌死亡。他莫昔芬與帕羅西汀重疊使用的時間分別達到他莫昔芬的25%、50%和75%，相應(yīng)的乳腺癌死亡風(fēng)險分別增加24%、54%和91%。

在一項更近期的研究[12]中，沒有證據(jù)表明CYP2D6抑制劑和他莫昔芬聯(lián)用的療效降低。但鑒于是從現(xiàn)有的研究和強大的機制模型中得到的結(jié)果，作者認為應(yīng)慎重看待。

綜上，PhVWP認為現(xiàn)有公布的數(shù)據(jù)，主要是關(guān)于絕經(jīng)后婦女使用他莫昔芬治療乳腺癌的數(shù)據(jù)，顯示CYP2D6多態(tài)性可能與患者對他莫昔芬的治療應(yīng)答差異有關(guān)，CYP2D6弱代謝型患者可能降低他莫昔芬的治療應(yīng)答。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)也未能明確將CYP2D6試驗應(yīng)用于臨床來預(yù)測他莫昔芬療效和臨床預(yù)后的意義。目前還沒有充足的證據(jù)為不同基因表型患者使用他莫昔芬提供建議。

另外，PhVWP注意到，在醫(yī)學(xué)文獻上描述了與CYP2D6抑制劑的藥代動力學(xué)相互作用，顯示具有更高活性的他莫昔芬代謝物之一的endoxifen，血漿水平減少了65%～75%[13]。有文獻報道了與SSRI抗抑郁病藥（如帕羅西?。┞?lián)用時，他莫昔芬的療效降低[11]。但是，在其他一些研究中，與CYP2D6抑制劑聯(lián)用，他莫昔芬療效的降低不明顯。因為不能排除他莫昔芬的療效降低，尤其在藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)和機制上似乎可能的情況下，因此應(yīng)盡可能避免與強效CYP2D6抑制劑聯(lián)用（如帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁、西那卡塞或安非他酮）[14]。

PhVWP建議在含有他莫昔芬藥品的特征摘要（SPC）和包裝插頁上強調(diào)CYP2D6弱代謝者對他莫昔芬的治療應(yīng)答可能降低，并且警告在使用他莫昔芬治療期間，應(yīng)盡可能避免使用強效CYP2D6抑制劑。

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