王妍婷 張靜露 楊菁菁

灼口綜合征(BMS)是以舌部為主要發(fā)病部位，以燒灼樣疼痛為主要表現(xiàn)的一組綜合征。BMS發(fā)病機(jī)理尚不明確，目前認(rèn)為是由局部因素、系統(tǒng)性因素、精神因素等多因素引起的[1]。精神因素被認(rèn)為與BMS發(fā)病相關(guān),而焦慮和抑郁是BMS最常見的精神病理學(xué)因素[2]。

近年來，越來越多的研究證實(shí)了BMS與神經(jīng)系統(tǒng)病變之間的關(guān)聯(lián)，其中局部小纖維病變已成為BMS神經(jīng)病變的研究熱點(diǎn)[3-4]。而定量感覺測(cè)試(quantitative sensory testing,QST)作為一種精神物理學(xué)測(cè)試方法，通過標(biāo)準(zhǔn)化的刺激形式以及主觀的感覺閾值測(cè)定，從而研究受試者或病人與臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)的軀體感覺系統(tǒng)功能狀態(tài)[5]。QTT是QST中的一種測(cè)試方法，其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用日漸增多，并在慢性疼痛機(jī)制研究、疾病診斷和預(yù)后評(píng)估等方面做出了卓越的貢獻(xiàn)[6]。

本研究將BMS患者與正常人群QTTs進(jìn)行比較，同時(shí)將BMS患者治療前后QTTs進(jìn)行比較，并與焦慮、抑郁狀態(tài)進(jìn)行相關(guān)性分析，旨在對(duì)BMS疼痛機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探索。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

1.1.1 BMS組 本實(shí)驗(yàn)選取2015-10～2017-03于江蘇省口腔醫(yī)院口腔黏膜科就診的BMS患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]: 符合2004 年新國際頭痛分類中BMS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①口腔黏膜出現(xiàn)持續(xù)或斷續(xù)燒灼痛3 月以上；②口腔黏膜無病損；③排除明確與口腔黏膜燒灼痛有關(guān)的疾病，例如三叉神經(jīng)痛及其他神經(jīng)痛癥狀、干燥綜合征、念珠菌感染及貧血等。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①疼痛區(qū)域與明確殘根、殘冠、不良義齒相對(duì)應(yīng)，去除殘根、殘冠、不良義齒后疼痛消失者；②患鄰近器官(顳下頜關(guān)節(jié)、耳、鼻及咽喉等) 疾病者；③嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病如腫瘤、結(jié)締組織疾病者；④孕期婦女；⑤嚴(yán)重腦病影響智力無法配合者。

1.1.2 對(duì)照組 選取江蘇省口腔醫(yī)院健康志愿者作為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)[7]：口腔黏膜無病損，無口腔黏膜持續(xù)或斷續(xù)燒灼痛。排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：①嚴(yán)重全身系統(tǒng)性疾病如腫瘤、結(jié)締組織疾病者；②懷孕期婦女；③嚴(yán)重腦病影響智力無法配合著；④不愿意參與本研究者。

所有受試者自愿參加，知情同意。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

使用Medoc TSA-2001定量感覺分析儀(Medoc Ltd, Ramat-Yishi, Israel)進(jìn)行QTT?？趦?nèi)探頭測(cè)試口內(nèi)黏膜，接觸面積0.81 cm2，接觸面為圓形。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 定量溫度覺檢測(cè) 選取BMS中常見，且易于實(shí)驗(yàn)操作的舌尖、下唇內(nèi)側(cè)黏膜為測(cè)試部位。測(cè)試按照相同的順序，先測(cè)試CDT、WDT，再測(cè)試CPT、HPT。測(cè)試3 次，計(jì)算平均值作為測(cè)試結(jié)果。初診時(shí)進(jìn)行首次測(cè)試，1 月后，對(duì)治療后癥狀好轉(zhuǎn)的患者進(jìn)行復(fù)測(cè)。

該測(cè)試遵循德國神經(jīng)痛研究網(wǎng)絡(luò)(German Research Network on Neuropathic Pain，DFNS)制定的標(biāo)準(zhǔn)化原則[8]。本測(cè)試由同一名經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化訓(xùn)練的測(cè)試者完成。所有受試者都由該測(cè)試者進(jìn)行統(tǒng)一測(cè)試指導(dǎo)。測(cè)試時(shí)患者閉上雙眼或凝視墻上的一點(diǎn)。變溫器的基線溫度為37 ℃，可以1 ℃/s的速率降溫至 0 ℃，或升溫至50 ℃。當(dāng)被測(cè)試者一感受到冷、熱、冷疼痛或熱疼痛時(shí)，就需按下鼠標(biāo)按鈕。測(cè)試結(jié)束后，溫度回復(fù)到37 ℃。

1.3.2 精神因素評(píng)估 對(duì)患者進(jìn)行Zung焦慮自評(píng)量表(Zung Self-Rating Anxiety Scale, SAS)、Zung抑郁自評(píng)量表(Zung Self-Rating Depression Scale, SDS)測(cè)試。將測(cè)試所得標(biāo)準(zhǔn)分進(jìn)行數(shù)據(jù)分析[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，本部分研究共納入BMS患者55 例，其中女性38 例，男性17 例，平均年齡(52.42±8.85) 歲。健康對(duì)照組納入26 例，其中女性18 例，男性8 例，平均年齡(53.46±5.71) 歲。實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的年齡(P=0.526)與性別(P=0.990)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.1 BMS患者與正常人QTTs比較

表 1 BMS患者與正常人QTTs比較 (℃)

注：① 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2.2 BMS患者治療前后QTTs比較

選取治療后癥狀好轉(zhuǎn)的20 名患者，表 2可見其治療前后下唇CPT、舌尖CDT、 CPT、HPT 的絕對(duì)值。將兩組數(shù)值進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。結(jié)果顯示與治療前相比，BMS患者治療后下唇CPT可見顯著升高(P=0.010)，舌尖HPT可見顯著降低(P<0.001)，提示其對(duì)冷、熱疼痛刺激的敏感性有所恢復(fù)。

2.3 QTTs與精神因素相關(guān)性

BMS組的SAS和SDS評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P<0.001)。Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)顯示，QTTs與焦慮無顯著相關(guān)性，僅舌尖CDT與抑郁有顯著相關(guān)性(P=0.030,R=0.293)。

表 2 BMS患者治療前后QTTs比較 (℃)

注：① 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討 論

眾多研究表明，精神因素與BMS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這不僅因?yàn)榫褚蛩厥荁MS疼痛的危險(xiǎn)因素，而且慢性疼痛也會(huì)引起焦慮、抑郁等精神適。Schiavone等[9]認(rèn)為疼痛可能是抑郁的一項(xiàng)軀體癥狀。

另有學(xué)者提出，BMS屬于神經(jīng)器質(zhì)性病變所引發(fā)的疾病。最新研究闡明，神經(jīng)性機(jī)制在各級(jí)神經(jīng)軸發(fā)揮作用，并在原發(fā)性BMS的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮重要作用[10]。更有學(xué)者建議將BMS分為3 種亞類：周圍性口腔小纖維病變(50%～60%)、亞臨床三叉神經(jīng)主干病變(20%～25%)、中樞性多巴胺能抑制缺乏(20%～40%)[11]。已有文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于BMS周圍小纖維神經(jīng)病變的證據(jù)。Borelli 等[12]發(fā)現(xiàn)在BMS患者唾液中神經(jīng)生長因子水平升高。BMS患者組織病理學(xué)研究顯示，分散的神經(jīng)纖維上TRPV1離子通道和P2X3受體密度升高與感覺過敏和神經(jīng)性疼痛癥狀相關(guān)，有學(xué)者通過免疫組化的方法發(fā)現(xiàn)BMS患者舌黏膜組織P2X3受體表達(dá)上升[13]。關(guān)于原發(fā)性BMS病理生理學(xué)研究指出，感覺遲鈍主要由上皮組織中小直徑神經(jīng)纖維丟失引起[14]。

QTT是評(píng)價(jià)軀體小纖維神經(jīng)功能的重要檢查方法，適用于60%～70%的小纖維神經(jīng)病變。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，冷感覺通過細(xì)小有髓Aδ神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，熱感覺通過無髓C神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，冷痛覺和熱痛覺由Aδ和C神經(jīng)纖維共同傳導(dǎo)[15]。本研究中選取BMS最常見部位進(jìn)行QTT，發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，BMS患者舌尖CDT顯著降低,提示其對(duì)冷刺激感覺遲鈍；下唇、舌尖CPT顯著降低，提示其對(duì)冷疼痛刺激敏感性降低；舌尖HPT顯著升高，提示其對(duì)熱疼痛刺激敏感性降低。治療后患者下唇CPT顯著升高，舌尖HPT顯著降低。這提示患者對(duì)冷、熱疼痛刺激敏感性有所恢復(fù)。

但是，QTTs受受試者精神因素影響。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁影響對(duì)疼痛刺激的感知[16-17]。故本研究將QTTs與BMS發(fā)病相關(guān)的焦慮、抑郁因素進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示舌尖CDT與抑郁有顯著相關(guān)性,提示舌尖CDT可能受抑郁影響。該結(jié)果與Watanabe等[18]研究結(jié)果相似。他們發(fā)現(xiàn)，在舌尖部，SDS值升高和溫度刺激、熱刺激有關(guān)，說明抑郁情緒與舌尖感覺閾值有密切關(guān)系。

據(jù)此，我們推測(cè)BMS患者Aδ和C神經(jīng)纖維可能發(fā)生病變。治療前后QTTs比較的結(jié)果支持該理論。這與Puhakka等[4]學(xué)者的理論一致。Puhakka等提出，Aδ纖維相比于C纖維與該疾病的關(guān)聯(lián)更密切，反映在所有病人表現(xiàn)出持續(xù)的冷感覺遲鈍和偶爾的熱痛覺遲鈍，熱感覺遲鈍并不表現(xiàn)在所有病人中。

雖然本研究通過Spearman相關(guān)性分析對(duì)QTTs進(jìn)行了更加客觀的分析，但精神因素與小纖維神經(jīng)病變的相互關(guān)系復(fù)雜，機(jī)制研究相對(duì)匱乏，仍然需要進(jìn)一步的研究。有學(xué)者認(rèn)為，小纖維神經(jīng)病變可能由精神因素所引起。Woda等[19]提出慢性焦慮或創(chuàng)傷后應(yīng)激導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素分泌紊亂，引起皮膚、黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)中參與激活神經(jīng)活性類固醇合成的主要前體減少，從而導(dǎo)致口腔黏膜小神經(jīng)纖維退行性改變。此外，治療后對(duì)精神評(píng)估結(jié)果的影響等，也是后期需要繼續(xù)研究的方向。

4 結(jié) 論

研究發(fā)現(xiàn)，BMS患者Aδ和C神經(jīng)纖維可能發(fā)生病變，治療后神經(jīng)功能有所改善，通過QTT評(píng)估BMS患者局部小纖維神經(jīng)病變可行。