余亞信　胡鵬里　陳婧

[摘要] 目的 運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，對(duì)西格列汀與瑞格列奈治療2型糖尿病的隨機(jī)或者半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。方法 全面收集2018年3月以前發(fā)表的以西格列汀與瑞格列奈治療2型糖尿病的隨機(jī)或者半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，逐一評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量；運(yùn)用RevMan4.2軟件對(duì)多個(gè)研究結(jié)果的總體效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 8篇文獻(xiàn)被納入研究，只有3篇明確描述隨機(jī)方法。Meta分析結(jié)果提示西格列汀組改善空腹血糖優(yōu)于瑞格列奈組，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD -0.19，95 %CI（-0.28，-0.10），P<0.0001]；西格列汀組改善餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均優(yōu)于瑞格列奈組，但兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分別為[WMD-0.05，95%CI（-0.24，0.15），P=0.64]和[WMD-0.02 ，95 %CI（-0.11， 0.07），P=0.68 ]；西格列汀組降低BMI的幅度大于瑞格列奈組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD-1.44 ，95 %CI （-1.73 ，-1.15），P<0.000 01]。結(jié)論 目前資料表明，西格列汀組改善血糖情況非劣效于瑞格列奈組，且對(duì)體重影響更小、低血糖事件更少，但此次所納入的研究總體質(zhì)量等級(jí)不高，對(duì)結(jié)果的論證強(qiáng)度具有一定影響，建議今后進(jìn)一步開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床研究以提供更加可靠的證據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 西格列??；瑞格列奈；2型糖尿病；對(duì)照；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2018）07（a）-0001-04

System Evaluation on Comparison of Effect of Sitagliptin and Repaglinide in Treatment of Type 2 Diabetes

YU Ya-xin1， HU Peng-li1， CHEN Jing2

1.Department of Internal Medicine， Xinglin Branch of First Affiliated Hospital of Xiamen University， Xiamen， Fujian Province， 361022 China；2.Department of Pharmacy， Xinglin Branch of First Affiliated Hospital of Xiamen University， Xiamen， Fujian Province， 361022 China

[Abstract] Objective To conduct the system evaluation on random and semi-random experiment of sitagliptin and repaglinide in treatment of type 2 diabetes by the evidence-based medicine method. Methods The random or semi-random control experiment papers which were involved in the sitagliptin and repaglinide in treatment of type 2 diabetes published before March 2018 were comprehensively collected， and the literature quality was evaluated one by one， and the total efficacy of multiple research results was for Mata analysis by the RevMan4.2 software. Results Of 8 references included in the study， only 3 references clearly described the random method， and the Mata analysis results reminded that the improvement effect of fasting blood glucose in the sitagliptin group was better than that in the repaglinide group， and the difference was statistically significant [WMD-0.19 ，95 %CI（-0.28，-0.10） ，P<0.000 1]； and the improvement effects of postprandial 2 h blood glucose and glycated hemoglobin in the sitagliptin group were better than those in the repaglinide group， and the differences were not statistically significant， [WMD-0.05 ，95 %CI（-0.24，0.15），P=0.64]， [WMD -0.02 ，95 %CI（-0.11，0.07），P=0.68]； and the decreasing range of BMI in the sitagliptin group was bigger than that in the repaglinide group， and the difference was statistically significant[WMD -1.44 ，95 %CI （-1.73，-1.15） ， P<0.000 01]. Conclusion The current data shows that the improvement effect of blood glucose in the sitagliptin group is inferior to that in the repaglinide group， with smaller effect on the weight and fewer hypoglycemia， and the total quality classification is not high， which has a certain effect on the argument strength of results， and it is suggested to conduct more high-quality clinical study in future to provide more reliable evidence.

[Key words] Sitagliptin；Repaglinide；Type 2 diabetes； Cont rol； System evaluation

隨著社會(huì)生產(chǎn)力的發(fā)展，人們生活水平不斷提高、人均壽命顯著延長(zhǎng)，人口老齡化進(jìn)展迅猛，2型糖尿?。═2DM）患病率急劇增加，糖尿病已成為嚴(yán)峻的社會(huì)健康問(wèn)題，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量[1]。西格列汀與瑞格列奈均為臨床上常用于治療T2DM的口服降糖藥。其中瑞格列奈屬于非磺脲類促泌劑，是餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑；西格列汀屬于DPP-IV酶抑制劑，是新一類降糖藥。該文運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析的方法來(lái)研究該二藥治療T2DM的效果，希望能為臨床醫(yī)師選用口服降糖藥提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)或者半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：T2DM患者；③研究措施：治療組以西格列汀為主，對(duì)照組以瑞格列奈為主；④組間均衡性較好，具備可比性結(jié)局指標(biāo)；⑤療效指標(biāo)選用或者部分選用糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（PBG）或者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①綜述類文章；②沒(méi)有設(shè)立對(duì)照組的試驗(yàn)；③關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究；④回顧性研究；⑤重復(fù)發(fā)表的文章或者同一組數(shù)據(jù)被發(fā)表在不同的文章（僅納入最近發(fā)表的一篇）。

1.2 檢索范圍與策略

以“西格列汀”“磷酸西格列汀”“捷諾維”“瑞格列奈”“諾和龍”“孚來(lái)迪”“2型糖尿病”“T2DM”“對(duì)照”等為檢索詞，分別對(duì)維普VIP（2010—2018）和中國(guó)知網(wǎng)CNKI（2010—2018）進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間截止2018年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選由兩名研究員（余亞信、胡鵬里）各自獨(dú)立進(jìn)行，首先閱讀文章題目，若內(nèi)容相關(guān)則繼續(xù)閱讀摘要，如果屬于對(duì)照試驗(yàn)則閱讀全文。相關(guān)文獻(xiàn)最終是否被納入，由余亞信、胡鵬里共同決定，如果存在意見(jiàn)不一致的情況則通過(guò)充分討論或經(jīng)第三人（陳婧）協(xié)助裁定解決。該次所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的關(guān)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行：①隨機(jī)方法是否正確；②是否使用盲法；③是否執(zhí)行分配隱藏；④研究過(guò)程有無(wú)病例失訪或退出，如果有，是否進(jìn)行意向治療（intention to treat， ITT） 分析；⑤基線情況是否具有可比性。

1.4 資料提取和統(tǒng)計(jì)分析

兩名研究員（余亞信、胡鵬里）用事先設(shè)計(jì)好的表格獨(dú)立提取資料，若在資料提取過(guò)程中遇到意見(jiàn)不統(tǒng)一，則通過(guò)充分討論解決。最后采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan4.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。該次所納入研究的結(jié)果測(cè)量指標(biāo)均是計(jì)量資料，且單位一致，故采用加權(quán)均數(shù)差（WMD） 及其95 %可信區(qū)間（95 %CI）為療效分析統(tǒng)計(jì)量。各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)， 若P>0.10，我們認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.10 則認(rèn)為多個(gè)研究結(jié)果可能存在異質(zhì)性，分析其異質(zhì)性來(lái)源，在排除研究設(shè)計(jì)質(zhì)量、干預(yù)措施、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等方面存在不同后，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并謹(jǐn)慎解釋統(tǒng)計(jì)結(jié)果[2]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

初檢出文獻(xiàn)33篇，閱讀文章題目和摘要并排除重復(fù)文獻(xiàn)以后，只保留14篇做進(jìn)一步篩選。通過(guò)全文閱讀，最終僅納入8篇[3-10]。所納入研究的一般情況詳見(jiàn)表1。

2.2 所納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

該次被納入的8個(gè)研究均未使用盲法，均未描述是否采用分配方案隱藏。其中有6個(gè)研究[3，4， 6-8， 10]表明屬于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但其中僅有3個(gè)研究[6，8，10]簡(jiǎn)略提及隨機(jī)系列的產(chǎn)生方法（采用的均是隨機(jī)數(shù)字表法）。7個(gè)研究[3，4，6-10]表示各組基線情況相似、具有可比性，另外有1個(gè)研究[3]則完全未提及基線情況。有7個(gè)研究[3，5-10]描述了副作用、不良反應(yīng)的情況。所有研究在試驗(yàn)過(guò)程中均無(wú)病例失訪或者脫落；所有研究均未進(jìn)行ITT分析。所納入研究方法學(xué)質(zhì)量情況具體見(jiàn)表2。

2.3 臨床療效分析

納入8個(gè)研究[3-10]，共有740例。分別對(duì)空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白的測(cè)量值進(jìn)行Meta分析。

2.3.1 空腹血糖 各研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理發(fā)現(xiàn)效應(yīng)量有異質(zhì)性（χ2=26.29，P=0.000 4，I2= 73.4%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果提示西格列汀組改善空腹血糖優(yōu)于瑞格列奈組，且兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD -0.19 ，95 %CI（-0.28，-0.10），P<0.000 1]。

2.3.2 餐后2 h血糖 各研究間經(jīng)χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，結(jié)果P=0.26 >0.10，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果提示西格列汀組改善餐后2 h血糖優(yōu)于瑞格列奈組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD -0.05，95%CI （-0.24，0.15），P=0.64]。

2.3.3 糖化血紅蛋白 各研究間經(jīng)χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，結(jié)果P=0.28 >0.10，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果提示西格列汀組改善糖化血紅蛋白療效優(yōu)于瑞格列奈組，但兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD-0.02，95%CI（-0.11，0.07），P=0.68]。

2.4 對(duì)體重（BMI）的影響

納入5個(gè)研究[3，5-8]，共有554例。各研究間經(jīng)χ2檢驗(yàn)異質(zhì)性，結(jié)果P=0.23> 0.10，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并統(tǒng)計(jì)。Meta分析結(jié)果提示西格列汀組降低BMI的幅度大于瑞格列奈組，且兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD-1.44 ，95 %CI （-1.73，-1.15）-P<0.000 01]。

2.5 不良反應(yīng)與副作用

該次研究納入的文獻(xiàn)中有7篇[3，5-10]（88%）描述了有無(wú)不良反應(yīng)、副作用，其中被提及的不良反應(yīng)包括低血糖、嘔吐、皮疹等；有1個(gè)研究[4]（13%）未提及是否出現(xiàn)不良反應(yīng)、副作用?？傊?，從該次納入的研究所提供的數(shù)據(jù)來(lái)看，瑞格列奈組發(fā)生低血糖的例數(shù)或者次數(shù)均明顯多于西格列汀組，且皮疹、嘔吐的不良反應(yīng)也僅見(jiàn)于瑞格列奈組。

3 討論

3.1 所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量

該次系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的8篇文獻(xiàn)，多數(shù)研究均存在方法學(xué)質(zhì)量不過(guò)高，以及資料報(bào)告明顯不足的問(wèn)題：其中雖有6個(gè)研究表明采用了隨機(jī)分組，但均無(wú)法判斷隨機(jī)方法是否完全正確、可靠。只有7個(gè)研究表示兩組基線具有可比性，但對(duì)基線情況的描述均過(guò)于簡(jiǎn)略；另外有1篇文獻(xiàn)完全未提及基線情況。此次被納入的所有研究均未采用盲法、分配方案隱藏，各種選擇、實(shí)施、測(cè)量等偏倚在所難免，勢(shì)必影響最終的研究結(jié)果?？傊捎诒患{入的各原始研究質(zhì)量不高，使得該系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的論證強(qiáng)度受到一定程度的影響。

3.2 臨床療效及副作用、不良反應(yīng)分析

基于所納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果而進(jìn)行的Meta分析表明：西格列汀改善血糖的效果不遜于瑞格列奈，甚至對(duì)改善空腹血糖具有一定優(yōu)勢(shì)。且西格列汀對(duì)患者體重增加影響更小、低血糖等不良反應(yīng)更少。另外，西格列汀一天僅需一次給藥，且餐前、餐后服藥均可，而瑞格列奈需在三餐前分別給藥，從患者的依從性來(lái)看，無(wú)疑西格列汀更具有優(yōu)勢(shì)。提示臨床，在治療2型糖尿病時(shí)，相比瑞格列奈，西格列汀可能具有一定的優(yōu)勢(shì)。但是，受限于各種潛在的偏倚和低質(zhì)量的研究試驗(yàn)，目前的證據(jù)還不具有充分的說(shuō)服力。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性以及對(duì)未來(lái)臨床研究的啟示

系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析是目前臨床評(píng)價(jià)藥物療效的一種重要研究方法，只要所入選原始文獻(xiàn)的研究質(zhì)量足夠高，其所得出的研究結(jié)論必將成為重要的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)之一。該次系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅納入中文文獻(xiàn)，均為已發(fā)表的文獻(xiàn)，所納入的研究?jī)H8個(gè)，整體樣本量不大（總的病例數(shù)僅740例），療程不長(zhǎng)（最長(zhǎng)僅24周），觀察指標(biāo)有限（且都僅為實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo)），總體質(zhì)量等級(jí)不高，勢(shì)必影響結(jié)論的論證強(qiáng)度。另外，臨床治療T2DM的目的從來(lái)都不僅僅是控制血糖，其最終目標(biāo)是希望能夠盡可能預(yù)防或者延緩糖尿病慢性并發(fā)癥，從而延長(zhǎng)患者的壽命、改善患者的生存質(zhì)量[11]，但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究觀察時(shí)間不長(zhǎng)，且都僅觀察實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，未觀察與患者生存質(zhì)量密切相關(guān)的終點(diǎn)、結(jié)局指標(biāo)，如心血管、腦血管事件的致死率、致殘率等。建議今后臨床應(yīng)盡可能開(kāi)展樣本量足夠大、隨訪期足夠長(zhǎng)、觀察指標(biāo)足夠豐富的多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的高質(zhì)量研究來(lái)驗(yàn)證其療效與安全性。

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（收稿日期：2018-04-08）