張慶華

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

1 優(yōu)勢藥物晶型概述

“優(yōu)勢藥物晶型”是指在固體化學藥物存在多種晶型狀態(tài)的情況下，其中穩(wěn)定性符合藥用要求、臨床療效最佳、安全性最高、最適合用于制備藥品的晶型狀態(tài)。優(yōu)勢藥物晶型的重要條件之一是具有良好的生物學活性和臨床治療效果。由于不同藥物晶型的物理性質、化學性質和生物學活性等存在顯著差異，從而影響到藥品的臨床作用以及藥品安全性，優(yōu)勢藥物晶型應該是一種可以產(chǎn)生最佳臨床療效的藥物晶型存在形式，這種優(yōu)勢藥物晶型與其他晶型固體物質狀態(tài)具有更高的安全性和臨床有效性特征。優(yōu)勢藥物晶型的另一必備條件是晶型物質的穩(wěn)定性。由于固體化學物質不同晶型的物理性質存在差異，尤其是其能量狀態(tài)有明顯的不同，其穩(wěn)定性也有所不同，因此，選擇符合制藥要求的晶型穩(wěn)定性，是選擇優(yōu)勢藥物晶型的重要條件[1]。當然，對于物質的晶型穩(wěn)定性，在藥物制備過程中由于工藝條件的變化和輔料的應用，會直接影響藥物晶型穩(wěn)定性，所以，優(yōu)勢藥物晶型的穩(wěn)定性是指在復雜條件下的綜合穩(wěn)定性比較。優(yōu)勢藥物晶型除上述2個必備的條件外，還應具備的條件包括藥物制備工藝可實施性和質量可控制性。工藝可實施涉及晶型制備的技術和條件，需要進行全面的研究，而質量可控制性則是指可以有效控制藥物制劑中的晶型狀態(tài)。優(yōu)勢藥物晶型的研究內容包括藥物晶型狀態(tài)的理化性質、生物活性、制備技術、控制條件等方面，因此，評價優(yōu)勢藥物晶型，是一項涉及化學、分析、生物等多學科的復雜研究任務。

2 優(yōu)勢藥物晶型的結構特點

2.1 優(yōu)勢藥物晶型的基本特點

對于多晶型固體化學藥物，不同的晶型狀態(tài)可具有完全不同、完全相同、部分相同的物理學、化學或生物學特征。作為藥物使用的優(yōu)勢藥物晶型，不僅需要符合生物學要求，而且必須具備基本晶型特點，即藥物晶型的穩(wěn)定性、晶型的制備工藝及產(chǎn)業(yè)化可行性和質量控制的先進性。因此，對多晶型固體化學藥物需要進行系統(tǒng)的晶型特點研究，以期獲得理想的優(yōu)勢藥物晶型。

2.2 晶型物質的穩(wěn)定性

根據(jù)物質的穩(wěn)定性可將晶型物質分為穩(wěn)定狀態(tài)、亞穩(wěn)定狀態(tài)和不穩(wěn)定狀態(tài)。對固體化學藥物的基本要求是藥品應具有良好的穩(wěn)定性。因此，在研究固體化學藥物的多晶型時，晶型的穩(wěn)定性是研究的重要內容之一。考察各種晶型固體物質的穩(wěn)定性不僅需要觀察原料藥存放期間的穩(wěn)定性，而且還要觀察在溫度、濕度、光線、壓力等條件下的晶型穩(wěn)定性[2]。優(yōu)勢藥物晶型應選擇晶型穩(wěn)定性好的固體物質狀態(tài)作為新藥開發(fā)原料，以保證藥品在制備、運輸、貯藏及保存過程中不會發(fā)生轉晶現(xiàn)象而影響到藥品質量。尋找優(yōu)勢藥物晶型是為了藥物產(chǎn)品的開發(fā)與應用，而晶型轉變可以影響藥物的治療作用，因此，優(yōu)勢藥物晶型選擇的至關重要技術指標之一就是晶型的穩(wěn)定性。一般來講，優(yōu)勢藥物晶型越穩(wěn)定越符合藥用需求，但是這種要求并不是絕對的，凡是能夠達到藥物使用要求的穩(wěn)定性，就可以作為優(yōu)勢藥物晶型而應用于藥物制備。例如，一種化學藥物存在多種晶型，其中某一種晶型屬相對穩(wěn)定狀態(tài)，當放置在大于120℃高溫條件下，2h后即會發(fā)生轉晶現(xiàn)象，對于這種晶型，雖然它不屬于該種藥物中的最穩(wěn)定晶型，但是在藥品的制備、運輸、貯藏等環(huán)節(jié)中均不可能出現(xiàn)使其產(chǎn)生轉晶的環(huán)境條件，該晶型狀態(tài)完全可以控制，就可以認為這種晶型屬穩(wěn)定狀態(tài)。

3 優(yōu)勢藥物晶型的研究方法

3.1 晶型藥物的制備方法

藥物晶型狀態(tài)與物質制備是研究優(yōu)勢藥物晶型的核心技術問題，在技術上可以分為3個主要方面。①對多晶型固體化學藥物的物質狀態(tài)篩查。這是認識藥物多晶型物質的重要環(huán)節(jié)，篩選方案與技術越全面，獲得的晶型種類就越多，對于發(fā)現(xiàn)、認識和控制藥物晶型質量越有利。如果不能全面認識其晶型物質存在狀態(tài)，就無法保證臨床藥物有效性，無法控制藥物在生產(chǎn)、儲存、應用過程的晶型質量，也就無法實現(xiàn)科學的優(yōu)勢藥物晶型評價[3]。②對各種晶型藥物的理化特性進行研究。通過采用多種技術手段和方法，研究藥物晶型的特點、狀態(tài)、性質，以確定晶型分子間相互作用特點和分子排列規(guī)律，認識分子結構、構象及構型特征。通過對晶型固體物質在分子層面的研究，建立合理的檢測方法和檢測標準，準確評價晶型藥物結構的穩(wěn)定性。③對晶型藥物制備工藝研究與優(yōu)化。由于優(yōu)勢藥物晶型是用于制備藥物的固體物質基礎，因此，需要將實驗室晶型制備工藝放大到生產(chǎn)水平，以滿足工業(yè)化晶型藥品生產(chǎn)要求，同時還需要考慮晶型純度控制標準與產(chǎn)品質量，目標是獲得符合質量要求的優(yōu)勢藥物晶型物質。

3.2 藥物晶型識別和控制

多晶型固體化學藥物的物質狀態(tài)分析技術包括：①單晶X射線衍射分析技術。單晶X射線衍射分析方法可以從分子層面揭示晶型藥物的本質，給出不同晶型藥物間的定量參數(shù)分析結果，但由于其分析結果僅針對一顆單晶體而言，不能代表全部樣品的普遍性，因此有一定的局限性。②粉末X射線衍射分析技術。該方法在多晶型藥物研究中具有較強的指紋特征性，即相同藥物的不同晶型，其粉末衍射圖譜可完全不同。粉末X射線衍射技術可進行晶型純度的定量分析，但它無法獨立判別晶型純度，而需借助單晶X射線衍射技術共同完成定量分析。③紅外吸收光譜分析技術。該方法在晶型研究中給出的是分子中共價鍵運動能級躍遷的結果，由于不同晶型樣品的分子結構完全相同，因而只有在不同晶型的分子間作用力發(fā)生變化或溶劑分子介入時，才能表現(xiàn)出圖譜的差異。紅外光譜一般作為晶型定性鑒別和半定量分析方法[4]。

3.3 優(yōu)勢藥物晶型與藥物制劑

固體制劑主要通過口服給藥，是化學藥物在臨床中應用最廣泛的給藥途徑，固體制劑也是化學藥物制劑的主要形式。晶型藥物固體制劑不僅需要符合普通的固體制劑一般要求外，還應該有其特定的要求，即需要保證在固體制劑中的晶型狀態(tài)不發(fā)生改變，不產(chǎn)生轉晶現(xiàn)象。因此，晶型藥物與藥物制劑有著密切的關系。固體制劑中影響原料藥晶型發(fā)生變化的因素可能來源于3個方面：①由于輔料種類選擇不當，某種輔料與晶型原料藥發(fā)生相互作用或其他因素如輔料有吸濕性等，可以使原料藥晶型發(fā)生了轉晶變化；②在固體制劑的制備過程中，由于使用化學試劑或溶劑(如有機溶劑或水等)不當，或由于生產(chǎn)工藝的影響，而造成原料藥晶型發(fā)生了轉晶變化；③在固體制劑的制備過程中由于制備工藝(如壓片等)選擇不當而造成原料藥晶型發(fā)生了轉晶變化[5]。

4 結語

優(yōu)勢藥物晶型將是世界藥學領域中多晶型固體化學藥物研制的發(fā)展方向，這是基于優(yōu)勢藥物晶型的藥品較其他晶型藥品具有更高的臨床有效性、產(chǎn)品穩(wěn)定性及安全性。對于同一種藥物，應用優(yōu)勢藥物晶型制備成固體制劑，理論上可以達到最佳的藥物狀態(tài)。隨著人們對晶型藥物認識的不斷深入和晶型藥物研究技術的進步和發(fā)展，優(yōu)勢藥物晶型的研究將會受到更廣泛的重視和應用。