李莎，楊梅，黃曉飛，張彤彤，陳利鴻，嚴(yán)同，藍(lán)羚升，鐘曉衛(wèi)（成都市第三人民醫(yī)院暨重慶醫(yī)科大學(xué)附屬成都第二臨床學(xué)院：.內(nèi)分泌代謝病科；.科研實(shí)驗(yàn)室，四川6003）

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，新診斷2型糖尿病患者存在氧化應(yīng)激，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，且研究證實(shí)炎癥因子和血管內(nèi)氧化應(yīng)激相關(guān)，白細(xì)胞介素?6（IL?6）作為炎癥因子可能參與到糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展中[1]。本研究以新診斷2型糖尿病患者為研究對象，通過測定空腹血糖（FPG）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA?IR）、IL?6等在胰島素強(qiáng)化治療前后的水平變化，為新診斷2型糖尿病患者早期胰島素強(qiáng)化治療提供理論依據(jù)。

表1 2組治療前各指標(biāo)比較（±s）

表1 2組治療前各指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

組別對照組試驗(yàn)組SBP（mm Hg）120.00±13.00128.00±21.00 DBP（mm Hg）68.00±8.0087.00±14.00a TG（mmol/L）1.02±0.591.95±1.55a TC（mmol/L）4.43±0.704.81±1.05a LDL-C（mmol/L）2.41±0.652.81±0.67a PPG（mmol/L）6.59±0.7415.56±4.23a HbA1c（%）4.90±0.4011.00±2.30a組別對照組試驗(yàn)組IL-6（pg/mL）1.186±0.2421.687±0.352a FPG（mmol/L）4.59±0.5213.78±2.94a FINS（uU/mL）5.03±2.216.61±5.94a C-P（nmol/L）0.42±0.100.58±0.37 HOMA-B 87.42±80.4639.29±57.08 HOMA-IR 0.91（0.50）2.81（3.49）a

表2 試驗(yàn)組治療前后各指標(biāo)比較（±s）

表2 試驗(yàn)組治療前后各指標(biāo)比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05

時間治療前治療后SBP（mm Hg）138.00±21.00127.00±19.00a DBP（mm Hg）87.00±14.001.67±1.24a TG（mmol/L）1.95±1.552.67±0.87a TC（mmol/L）4.81±1.052.11±0.56a LDL-C（mmol/L）2.81±0.676.57±2.43a PPG（mmol/L）13.78±2.94138.00±21.00a PPG（mmol/L）15.56±4.238.54±3.97a時間治療前治療后IL-6（pg/mL）1.687±0.3521.012±0.231a FPG（mmol/L）13.78±2.946.45±1.32a FINS（uU/mL）6.61±5.946.73±5.14a C-P（nmol/L）0.58±0.370.63±0.35a HOMA-B 9.06±13.0739.29±57.08a HOMA-IR 2.81±3.49±1.45±2.08a

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年12月至2016年12月本院內(nèi)分泌代謝病科住院新診斷2型糖尿病患者36例作為試驗(yàn)組，其中男20例，女16例，平均年齡（54.60±10.90）歲，體重指數(shù)（BMI）（24.80±4.10）kg/m2。同時選擇體檢健康者30例作為對照組，其中男14例，女16例，平均年齡（53.80±7.10）歲，BMI（23.30±2.40）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合WHO的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）控制飲食及運(yùn)動，F(xiàn)PG≥9 mmol/L，餐后 2 h血糖（2hPG）≥15 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≥8.5%。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、嚴(yán)重肝腎疾病、心腦血管急性并發(fā)癥、惡性腫瘤等嚴(yán)重的全身性疾??；（2）近3個月使用抗氧化藥物。2組年齡、性別、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者給予重組人胰島素多點(diǎn)皮下注射強(qiáng)化治療方案，給予3餐前大劑量及睡前基礎(chǔ)胰島素注射。重組人胰島素（Novo Nordisk公司，諾和靈R及諾和靈N）起始用量為每天0.5～0.8 U/kg，以每天用量的40%左右作為睡前基礎(chǔ)量，60%作為三餐前大劑量，根據(jù)進(jìn)餐情況分配到三餐前。采用羅氏樂康全血糖儀（羅氏公司）監(jiān)測空腹、三餐后2h及睡前血糖，監(jiān)測部分患者凌晨3：00血糖。根據(jù)患者血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素劑量，若FPG增高則調(diào)節(jié)基礎(chǔ)量，若餐后血糖高則調(diào)節(jié)三餐前大劑量，直至血糖水平達(dá)到預(yù)期目標(biāo)（FPG＜7.0 mmol/L 和 2hPG＜10.0 mmol/L）。2周后復(fù)查原基線指標(biāo)。

1.2.2 檢測指標(biāo) （1）測定受試者收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）、餐后血糖（PPG）、FPG、HbA1c、空腹C肽（C?P）、空腹胰島素（FINS）、IL?6，采用放射免疫法測定C?P，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定IL?6（試劑盒：博士德生物公司），選用穩(wěn)態(tài)模式評估評估基礎(chǔ)B細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA?B）和 HOMA?IR，其中 HOMA?IR=FINS×FPG/22.5[2]。（2）對照組禁食12 h后于次日清晨行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，同時測定 FPG、2hPG、HbA1c、FINS、C?P及IL?6水平等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前各指標(biāo)比較 試驗(yàn)組HOMA?B及SBP、C?P水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；而試驗(yàn)組 DBP、TG、TC、LDL?C、HbA1c、PPG、FPG、FINS、IL?6 水平及 HOMA?IR 高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

2.2 試驗(yàn)組治療前后各指標(biāo)比較 試驗(yàn)組治療后，SBP、DBP均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；TG、TC、LDL?C、FPG、PPG、IL?6 水平及 HOME?IR、HOMA?B均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；FINS、C?P、LDL?C 水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

3 討 論

3.1 糖尿病患者存在氧化應(yīng)激，IL?6反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài) 已有較多研究證實(shí)，IL?6是炎癥因子，又是反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)的重要指標(biāo)，而糖尿病患者IL?6水平明顯增高[3?4]。提示 IL?6 水平升高與高血糖有關(guān)，機(jī)體慢性炎癥與2型糖尿病患者慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，高糖毒性也是糖尿病血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素?？刂蒲亲鳛轭A(yù)防和治療糖尿病并發(fā)癥的主要手段之一，這一點(diǎn)也得到既往研究的支持[5]。持續(xù)高血糖可能通過增加機(jī)體氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)體內(nèi)IL?6水平增高[6]。高血糖誘導(dǎo)IL?6水平升高的機(jī)制目前尚不清楚，推測患者若長期處于高血糖狀態(tài)，則將誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致大血管及微血管不可逆損傷，繼而導(dǎo)致機(jī)體重要臟器損害?；颊邠p傷出現(xiàn)后，在后期即使給予治療干預(yù)，使血糖達(dá)到理想水平，在高血糖時已經(jīng)出現(xiàn)的不可逆的靶器官損害依舊會遺留下來，這也可能是早期血糖未能得到有效控制，為后期患者慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的原因之一。本研究結(jié)果顯示，新診斷 2 型糖尿病患者治療前 DBP、TG、TC、IL?6水平均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。與JACOB等[7]報道結(jié)果基本一致。提示在新診斷2型糖尿病患者中存在代謝異常狀態(tài)。

3.2 胰島素強(qiáng)化治療能夠改善糖代謝紊亂，降低IL?6，減輕氧化應(yīng)激 新診斷2型糖尿病患者早期胰島素強(qiáng)化治療的報道較多。有研究認(rèn)為，胰島素早期治療可有效緩解病情[8?9]。本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過胰島素強(qiáng)化干預(yù)治療2周，患者FPG及PPG、IL?6水平均較治療前明顯下降，HOMA?IR較治療前改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示胰島素強(qiáng)化治療能夠有效控制血糖，而且能夠提高新診斷2型糖尿病患者β細(xì)胞敏感性，改善胰島素抵抗。本研究中，患者治療后TG、TC水平及HOMA?IR均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示胰島素強(qiáng)化治療不僅控制患者血糖水平，也能夠改善血脂異常情況。

遲志波等[8]研究發(fā)現(xiàn)，對新診斷2型糖尿病患者早期給予胰島素皮下輸注（CSII）治療，能快速解除患者高血糖毒性，可使血糖迅速達(dá)到正常水平，從而改善胰島素抵抗，或有利于胰島B細(xì)胞功能改善，該持續(xù)效應(yīng)可長達(dá)1年。在糖尿病早期，強(qiáng)化干預(yù)可能對緩解糖尿病患者大血管病變發(fā)生和發(fā)展、減少糖尿病慢性并發(fā)癥有重要臨床意義[10?11]。

3.3 胰島素強(qiáng)化治療能夠模擬胰島素生理波動，更好地控制血糖 胰島素多點(diǎn)注射強(qiáng)化治療能夠模擬胰島B細(xì)胞分泌模式，較為精確地調(diào)整基礎(chǔ)量和餐前大劑量，控制血糖，改善高血糖毒性，滿足外周組織對葡萄糖的轉(zhuǎn)化及利用。短期胰島素強(qiáng)化治療能夠更好地控制糖尿病患者血糖水平，促進(jìn)糖尿病患者胰島功能的恢復(fù)[12]，這在本實(shí)驗(yàn)中得到充分的證實(shí)。有研究就短期胰島素泵強(qiáng)化治療新診斷2型糖尿病患者發(fā)現(xiàn)，CSII可誘導(dǎo)出現(xiàn)血糖控制良好而無須口服降糖藥物的“蜜月期”，并獲得長期緩解胰島素分泌功能的改善效果[13]。本研究結(jié)果進(jìn)一步顯示，胰島素早期干預(yù)強(qiáng)化能夠改善HOMA?IR，可能對修復(fù)胰島功能具有重要作用。

綜上所述，IL?6水平在新診斷2型糖尿病患者中升高，經(jīng)過胰島素強(qiáng)化治療后患者除血糖、血脂水平改善外，IL?6水平也有所下降。若亞臨床炎癥導(dǎo)致的氧化應(yīng)激確實(shí)在新診斷2型糖尿病中存在，經(jīng)過強(qiáng)化血糖控制可能有助于改善氧化應(yīng)激。對新診斷2型糖尿病患者，早期積極使用胰島素治療，在恢復(fù)和保持胰島B細(xì)胞功能方面有獨(dú)特效果。但本研究樣本量較小，觀察時間較短，其確切作用機(jī)制尚待進(jìn)一步的大樣本及遠(yuǎn)期隨訪觀察研究。