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        地塞米松棕櫚酸酯注射液治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性研究

        2018-11-28 07:12:26招淑珠郭紫石于清宏邱敏麗楊明燦祁軍曹雙燕成紅英古潔若
        新醫(yī)學(xué) 2018年11期
        關(guān)鍵詞:壓痛痛風(fēng)性滑膜

        招淑珠 郭紫石 于清宏 邱敏麗 楊明燦 祁軍 曹雙燕 成紅英 古潔若

        目前,我國的痛風(fēng)發(fā)病率呈逐年上升趨勢,急性期關(guān)節(jié)炎的發(fā)作困擾大多數(shù)痛風(fēng)患者。NSAID和秋水仙堿能緩解部分痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀,但不能耐受或無效的患者可選用的藥物較少。地塞米松棕櫚酸酯(DXP)注射液是地塞米松的新型緩釋制劑,具有長效、抗炎活性強、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。DXP注射液可有效緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)紅腫,而筆者尚未見有DXP治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)的相關(guān)報道。為此,筆者研究團隊開展多中心、陽性藥物對照、隨機研究,觀察DXP單藥靜脈治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的效果,現(xiàn)報告如下。

        對象與方法

        一、研究對象

        2017年1月至2018年1月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、佛山市禪城中心醫(yī)院收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者70例。病例納入標(biāo)準(zhǔn):①既往發(fā)作符合急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn),關(guān)節(jié)積液中有特異性的尿酸鹽結(jié)晶,或用偏振光顯微鏡或化學(xué)方法證實痛風(fēng)石內(nèi)含有尿酸鹽結(jié)晶,或臨床表現(xiàn)、實驗室和X線檢查滿足以下12項中的6項或以上,即關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作>1次、炎癥反應(yīng)1 d內(nèi)達到高峰、單關(guān)節(jié)炎發(fā)作、可見關(guān)節(jié)發(fā)紅、第一跖趾關(guān)節(jié)腫脹或疼痛、累及單側(cè)的第一跖趾關(guān)節(jié)、累及單側(cè)的跗骨關(guān)節(jié)、可疑痛風(fēng)石、高尿酸血癥、X線示不對稱性關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹、X線示骨皮質(zhì)下囊腫且不伴骨侵蝕、痛風(fēng)發(fā)作期間關(guān)節(jié)積液未培養(yǎng)出微生物;②患者年齡18~80歲;③對研究知情,自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有嚴(yán)重的心腦血管、消化、血液、內(nèi)分泌疾病者;②存在全身感染者;③肝、腎功能明顯損害者,如轉(zhuǎn)氨酶>正常上限數(shù)值3倍,血尿素氮和血清肌酐>正常上限數(shù)值1.5倍;④曾發(fā)生骨壞死者;⑤患青光眼、后囊白內(nèi)障和單純皰疹性角膜炎者;⑥有藥物過敏史者;⑦入院前2周內(nèi)曾應(yīng)用長效腎上腺皮質(zhì)激素(激素)者;⑧同時服用2種NSAID者;⑨2個月內(nèi)擬行關(guān)節(jié)手術(shù)者,或3個月內(nèi)曾行內(nèi)臟手術(shù)者;⑩3個月內(nèi)曾參與其他臨床試驗者;妊娠或有意向懷孕的婦女;存在其他不宜作為受試對象的因素者。70例患者采用隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組,每組各35例。本研究經(jīng)3家醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

        二、方 法

        試驗組予DXP注射液(廣州綠十字制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20160063)1 ml(含地塞米松2.5 mg)靜脈注射治療1次。對照組予復(fù)方倍他米松注射液(上海先靈葆雅制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20130084)1 ml(含二丙酸倍他米松5 mg與倍他米松磷酸鈉2 mg)肌內(nèi)注射治療1次。為避免血尿酸水平波動過大誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作,如患者已開始降尿酸治療,則繼續(xù)使用降尿酸藥物;如患者未開始降尿酸治療,則不使用降尿酸藥物。允許合并用藥情況:2組患者如在觀察期間出現(xiàn)難以忍受的劇烈疼痛,則允許臨時使用1次NSAID或秋水仙堿。

        三、觀察指標(biāo)

        1.臨床觀察指標(biāo)

        受試者分別在治療前、治療后第7日及第14日進行受累關(guān)節(jié)和疾病總體情況的疼痛視覺模擬評分(VAS),以及關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)的評估。關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)分4級:0級代表無壓痛,1級代表有輕微壓痛,2級代表有明顯壓痛但無躲避反應(yīng),3級代表有很明顯壓痛且伴有躲避動作[1]。

        2.輔助檢查指標(biāo)

        治療前、治療后第7日及第14日采集受試者的外周血標(biāo)本,檢測肝、腎功能和炎癥指標(biāo)(CRP、ESR)。治療前及治療后第14日進行受累關(guān)節(jié)的彩色多普勒超聲(彩超)檢查。關(guān)節(jié)積液深度取切面最大深度處的測量值,測量積液時注意避免用力按壓探頭,輕輕接觸皮膚即可。關(guān)節(jié)滑膜厚度取切面滑膜最大厚度處的測量值。滑膜內(nèi)血流信號分級采用Walter分級:0級代表滑膜內(nèi)無明顯的血流信號,1級代表滑膜內(nèi)有1~2處點狀的血流信號,2級代表滑膜內(nèi)有3~4處點狀或短線狀的血流信號且分布不超過1/2滑膜面,3級代表滑膜內(nèi)有網(wǎng)狀或樹枝狀的血流信號且分布超過1/2滑膜面[2]。

        3.療效評價

        主要療效指標(biāo)為受累關(guān)節(jié)的疼痛視覺模擬評分(VAS),根據(jù)治療后第14日受累關(guān)節(jié)的疼痛改善程度評價療效,疼痛改善程度=(治療后VAS-治療前VAS分值)/治療前VAS。疼痛改善程度>0.75為臨床治愈,0.51~0.75為顯效,0.26~0.50為有效,≤0.25為無效,總有效率=(有效例數(shù)+顯效例數(shù)+臨床治愈例數(shù))/總例數(shù)×100%[3]。次要指標(biāo)包括受試者對疾病總體狀況的VAS,超聲下關(guān)節(jié)積液深度、滑膜厚度和血流信號,受試者自我評價,關(guān)節(jié)壓痛指數(shù),CRP,ESR。其中受試者自我評價在治療后第7日及第14日進行,分為很大好轉(zhuǎn)、好轉(zhuǎn)、稍有好轉(zhuǎn)、惡化。

        4.安全性評價

        記錄研究期間發(fā)生的全部不良事件。

        四、統(tǒng)計學(xué)處理

        使用SPSS 13.0處理數(shù)據(jù)。計量資料以x±s表示,組間比較使用獨立樣本t檢驗,組內(nèi)治療前后比較使用配對t檢驗,重復(fù)測量數(shù)據(jù)的比較使用單組重復(fù)測量資料方差分析,多重比較采用Bonferri?on法校正,即P<0.05/2=0.025為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無序資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法,有序分類資料采用秩和檢驗。總體比較以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        結(jié) 果

        一、2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的一般資料比較

        試驗組35例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者共60個關(guān)節(jié)受累;對照組35例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者共46個關(guān)節(jié)受累。2組的年齡、性別構(gòu)成、病程、BMI、受累關(guān)節(jié)的疼痛VAS分值、疾病總體狀況VAS分值、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表1。

        表1 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的一般資料比較

        續(xù)表

        二、試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的療效比較

        1. 治療前后2組患者的VAS比較

        至研究結(jié)束,試驗組失訪2例(4個關(guān)節(jié)),對照組失訪1例(3個關(guān)節(jié)),2組患者的失訪率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后2組患者的關(guān)節(jié)疼痛VAS(總體比較F=150.230、P<0.001,治療后第7日及第14日與治療前比較P均<0.01)及疾病總體狀況VAS(總體比較F=274.126,P<0.001,治療后第7日及第14日與治療前比較P均<0.01)均低于同組治療前,2組各時點關(guān)節(jié)疼痛VAS及疾病總體狀況VAS組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見圖1。

        圖1 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的VAS比較

        2.治療后2組患者的疼痛改善程度比較

        治療后第14日,試驗組33例受試者的56個關(guān)節(jié)中,達臨床治愈、顯效、有效、無效分別為40個(71%)、9個(16%)、2個(4%)、5個(9%),總有效率為91%,對照組34例受試者的43個關(guān)節(jié)中,達臨床治愈、顯效、有效、無效分別為30個(70%)、3個(7%)、4個(9%)、6個(14%),總有效率為86%,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        3.治療前后2組患者的超聲下關(guān)節(jié)積液深度比較

        治療后第14日對治療前彩超提示存在關(guān)節(jié)積液的受累關(guān)節(jié)進行復(fù)查,試驗組(10個)和對照組(8個)關(guān)節(jié)積液深度均較治療前減少(試驗組t=2.607,P=0.031;對照組t=3.226,P=0.018),組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見圖2。

        4.治療前后2組患者的關(guān)節(jié)滑膜厚度比較

        治療后第14日對治療前彩超提示關(guān)節(jié)滑膜增厚的受累關(guān)節(jié)進行復(fù)查,試驗組(7個)和對照組(4個)關(guān)節(jié)滑膜厚度變化均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見圖3。

        5.治療前后2組患者的關(guān)節(jié)滑膜血流信號比較

        治療后第14日對治療前彩超提示存在關(guān)節(jié)滑膜增厚伴血流信號增多的受累關(guān)節(jié)進行復(fù)查,排除試驗組失訪1例(1個)后,試驗組(4個)和對照組(3個)關(guān)節(jié)滑膜血流信號變化均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見圖4。

        圖2 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)積液深度比較

        圖3 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜厚度比較

        圖4 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜血流信號比較

        6.治療前后2組患者關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)的比較

        治療后2組患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)均比治療前改善(試驗組治療第7日與治療前比較Z=9.031、P=0.003,治療第14日與治療前比較,Z=26.039、P<0.001;對照組治療第7日與治療前比較Z=29.594、P<0.001,治療第14日與治療前比較,Z=25.566、P<0.001),2組關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見圖5。

        圖5 治療前后試驗組和對照組性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)比較與治療前比較,**P<0.01

        7.治療后2組患者的自我評價比較

        治療后第7日,試驗組患者對受累關(guān)節(jié)的自我評價高于對照組(Z=-2.305,P=0.021)。治療后第14日,試驗組和對照組患者對受累關(guān)節(jié)的自我評價比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見圖6。

        圖6 治療后第7日及第14日試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的自我評價比較與試驗組比較,*P<0.05

        8.治療前后2組患者的炎癥指標(biāo)比較

        治療后試驗組(25例)和對照組(21例)CRP升高的患者CRP(總體比較F=15.439、P<0.001,治療后第7日及第14日與治療前比較P均<0.01)和ESR(總體比較F=10.934、P<0.001,治療后第7日及第14日與治療前比較P均<0.01)均比同組治療前下降,試驗組和對照組各時點的CRP和ESR組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見圖7。

        三、安全性評價

        研究期間2組患者均無發(fā)生心悸、瘙癢、滿月臉、休克、眼壓增高等不良事件。

        討 論

        隨著人們生活水平的提高,飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,國內(nèi)外的流行病學(xué)研究表明各地區(qū)痛風(fēng)的患病率均逐漸升高[4?9]。痛風(fēng)由嘌呤代謝紊亂引起,包括尿酸生成過多或排泄減少。當(dāng)血尿酸水平升高的程度超出其血清中的飽和度時,就會析出尿酸鹽結(jié)晶,結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)腔中從而導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

        圖7 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥指標(biāo)比較

        急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療主要包括3類藥物,分別為NSAID、秋水仙堿和激素。對于不能耐受NSAID、秋水仙堿或腎功能不全的患者,可選用的藥物較為欠缺。DXP為激素類藥物,是地塞米松的脂微球制劑。DXP可被巨噬細胞吞噬,在趨化因子的作用下,巨噬細胞游走到炎癥部位并聚集,被吞噬的DXP也隨之在炎癥部位聚集,經(jīng)過酯酶的作用緩慢水解,釋放出活性成分地塞米松,從而在炎癥局部發(fā)揮強大的抗炎作用。目前,筆者尚未見國內(nèi)外應(yīng)用DXP靜脈注射治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究。將彩超結(jié)果作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效評價指標(biāo)多見于非布司他治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)報道[2,10]。本研究的創(chuàng)新之處在于使用DXP靜脈注射治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及應(yīng)用彩超評估激素類藥物治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效。

        既往研究顯示,DXP 2 ml聯(lián)合利多卡因局部封閉治療急性痛風(fēng)發(fā)作的總有效率為96.88%;復(fù)方倍他米松1 ml肌內(nèi)注射治療后,急性痛風(fēng)發(fā)作患者的疼痛強度、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、受試者對疾病總體狀況的評價均有改善;復(fù)方倍他米松1 ml肌內(nèi)注射聯(lián)合苯溴馬隆口服的總有效率約91%[11?12]。本研究顯示,反映患者主觀癥狀的受累關(guān)節(jié)VAS、患者對疾病總體狀況的VAS、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù),在試驗組和對照組均有下降,且治療后第7日和第14日2組的療效相近,其中試驗組的疼痛改善總有效率達91%,對照組的疼痛改善總有效率為86%,與既往的研究基本一致。

        在自我評價方面,治療后第7日試驗組的自我評價高于對照組,治療后第14日2組自我評價組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義,這可能由于DXP被巨噬細胞吞噬后,隨著巨噬細胞游走到炎癥部位,藥物可更快地在炎癥部位聚集,因此試驗組患者在早期的自我評價更佳。

        在炎癥指標(biāo)方面,治療后第7日及第14日,試驗組與對照組的CRP和ESR均比治療前下降,而2組間差異不明顯,表明2種藥物對改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥狀態(tài)有同等的療效。在關(guān)節(jié)彩超方面,經(jīng)過治療后,2組受試者的關(guān)節(jié)積液較前吸收,而關(guān)節(jié)滑膜厚度及其血流信號與治療前比較無變化,這可能是由于觀察期比較短或合并關(guān)節(jié)滑膜增厚的受累關(guān)節(jié)數(shù)少導(dǎo)致,日后將考慮延長隨訪時間和增加合并關(guān)節(jié)滑膜增厚的關(guān)節(jié)數(shù)進一步研究探討。研究期間,受試者無發(fā)生不良事件,提示2種療法均安全。

        綜上所述,DXP靜脈注射治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有效、安全,治療后患者的疼痛癥狀、關(guān)節(jié)積液、炎癥狀態(tài)均能得到明顯改善,而其對關(guān)節(jié)滑膜的厚度及其血流信號的影響尚需進一步的研究探討。

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