招淑珠 郭紫石 于清宏 邱敏麗 楊明燦 祁軍 曹雙燕 成紅英 古潔若

目前，我國的痛風(fēng)發(fā)病率呈逐年上升趨勢，急性期關(guān)節(jié)炎的發(fā)作困擾大多數(shù)痛風(fēng)患者。NSAID和秋水仙堿能緩解部分痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，但不能耐受或無效的患者可選用的藥物較少。地塞米松棕櫚酸酯（DXP）注射液是地塞米松的新型緩釋制劑，具有長效、抗炎活性強、不良反應(yīng)少等優(yōu)點。DXP注射液可有效緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)紅腫，而筆者尚未見有DXP治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)的相關(guān)報道。為此，筆者研究團隊開展多中心、陽性藥物對照、隨機研究，觀察DXP單藥靜脈治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的效果，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

一、研究對象

2017年1月至2018年1月中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院、佛山市禪城中心醫(yī)院收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者70例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往發(fā)作符合急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，關(guān)節(jié)積液中有特異性的尿酸鹽結(jié)晶，或用偏振光顯微鏡或化學(xué)方法證實痛風(fēng)石內(nèi)含有尿酸鹽結(jié)晶，或臨床表現(xiàn)、實驗室和X線檢查滿足以下12項中的6項或以上，即關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作＞1次、炎癥反應(yīng)1 d內(nèi)達到高峰、單關(guān)節(jié)炎發(fā)作、可見關(guān)節(jié)發(fā)紅、第一跖趾關(guān)節(jié)腫脹或疼痛、累及單側(cè)的第一跖趾關(guān)節(jié)、累及單側(cè)的跗骨關(guān)節(jié)、可疑痛風(fēng)石、高尿酸血癥、X線示不對稱性關(guān)節(jié)內(nèi)腫脹、X線示骨皮質(zhì)下囊腫且不伴骨侵蝕、痛風(fēng)發(fā)作期間關(guān)節(jié)積液未培養(yǎng)出微生物；②患者年齡18～80歲；③對研究知情，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的心腦血管、消化、血液、內(nèi)分泌疾病者；②存在全身感染者；③肝、腎功能明顯損害者，如轉(zhuǎn)氨酶＞正常上限數(shù)值3倍，血尿素氮和血清肌酐＞正常上限數(shù)值1.5倍；④曾發(fā)生骨壞死者；⑤患青光眼、后囊白內(nèi)障和單純皰疹性角膜炎者；⑥有藥物過敏史者；⑦入院前2周內(nèi)曾應(yīng)用長效腎上腺皮質(zhì)激素（激素）者；⑧同時服用2種NSAID者；⑨2個月內(nèi)擬行關(guān)節(jié)手術(shù)者，或3個月內(nèi)曾行內(nèi)臟手術(shù)者；⑩3個月內(nèi)曾參與其他臨床試驗者；妊娠或有意向懷孕的婦女；存在其他不宜作為受試對象的因素者。70例患者采用隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組，每組各35例。本研究經(jīng)3家醫(yī)院的醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、方 法

試驗組予DXP注射液（廣州綠十字制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20160063）1 ml（含地塞米松2.5 mg）靜脈注射治療1次。對照組予復(fù)方倍他米松注射液（上海先靈葆雅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130084）1 ml（含二丙酸倍他米松5 mg與倍他米松磷酸鈉2 mg）肌內(nèi)注射治療1次。為避免血尿酸水平波動過大誘發(fā)痛風(fēng)發(fā)作，如患者已開始降尿酸治療，則繼續(xù)使用降尿酸藥物；如患者未開始降尿酸治療，則不使用降尿酸藥物。允許合并用藥情況：2組患者如在觀察期間出現(xiàn)難以忍受的劇烈疼痛，則允許臨時使用1次NSAID或秋水仙堿。

三、觀察指標(biāo)

1.臨床觀察指標(biāo)

受試者分別在治療前、治療后第7日及第14日進行受累關(guān)節(jié)和疾病總體情況的疼痛視覺模擬評分（VAS），以及關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)的評估。關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)分4級：0級代表無壓痛，1級代表有輕微壓痛，2級代表有明顯壓痛但無躲避反應(yīng)，3級代表有很明顯壓痛且伴有躲避動作[1]。

2.輔助檢查指標(biāo)

治療前、治療后第7日及第14日采集受試者的外周血標(biāo)本，檢測肝、腎功能和炎癥指標(biāo)（CRP、ESR）。治療前及治療后第14日進行受累關(guān)節(jié)的彩色多普勒超聲（彩超）檢查。關(guān)節(jié)積液深度取切面最大深度處的測量值，測量積液時注意避免用力按壓探頭，輕輕接觸皮膚即可。關(guān)節(jié)滑膜厚度取切面滑膜最大厚度處的測量值。滑膜內(nèi)血流信號分級采用Walter分級：0級代表滑膜內(nèi)無明顯的血流信號，1級代表滑膜內(nèi)有1～2處點狀的血流信號，2級代表滑膜內(nèi)有3～4處點狀或短線狀的血流信號且分布不超過1/2滑膜面，3級代表滑膜內(nèi)有網(wǎng)狀或樹枝狀的血流信號且分布超過1/2滑膜面[2]。

3.療效評價

主要療效指標(biāo)為受累關(guān)節(jié)的疼痛視覺模擬評分（VAS），根據(jù)治療后第14日受累關(guān)節(jié)的疼痛改善程度評價療效，疼痛改善程度=（治療后VAS-治療前VAS分值）/治療前VAS。疼痛改善程度＞0.75為臨床治愈，0.51～0.75為顯效，0.26～0.50為有效，≤0.25為無效，總有效率=（有效例數(shù)+顯效例數(shù)+臨床治愈例數(shù)）/總例數(shù)×100%[3]。次要指標(biāo)包括受試者對疾病總體狀況的VAS，超聲下關(guān)節(jié)積液深度、滑膜厚度和血流信號，受試者自我評價，關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)，CRP，ESR。其中受試者自我評價在治療后第7日及第14日進行，分為很大好轉(zhuǎn)、好轉(zhuǎn)、稍有好轉(zhuǎn)、惡化。

4.安全性評價

記錄研究期間發(fā)生的全部不良事件。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 13.0處理數(shù)據(jù)。計量資料以x±s表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較使用配對t檢驗，重復(fù)測量數(shù)據(jù)的比較使用單組重復(fù)測量資料方差分析，多重比較采用Bonferri?on法校正，即P＜0.05/2=0.025為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。無序資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，有序分類資料采用秩和檢驗。總體比較以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的一般資料比較

試驗組35例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者共60個關(guān)節(jié)受累；對照組35例急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者共46個關(guān)節(jié)受累。2組的年齡、性別構(gòu)成、病程、BMI、受累關(guān)節(jié)的疼痛VAS分值、疾病總體狀況VAS分值、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見表1。

表1 2組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的一般資料比較

續(xù)表

二、試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的療效比較

1. 治療前后2組患者的VAS比較

至研究結(jié)束，試驗組失訪2例（4個關(guān)節(jié)），對照組失訪1例（3個關(guān)節(jié)），2組患者的失訪率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后2組患者的關(guān)節(jié)疼痛VAS（總體比較F=150.230、P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）及疾病總體狀況VAS（總體比較F=274.126，P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）均低于同組治療前，2組各時點關(guān)節(jié)疼痛VAS及疾病總體狀況VAS組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見圖1。

圖1 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的VAS比較

2.治療后2組患者的疼痛改善程度比較

治療后第14日，試驗組33例受試者的56個關(guān)節(jié)中，達臨床治愈、顯效、有效、無效分別為40個（71%）、9個（16%）、2個（4%）、5個（9%），總有效率為91%，對照組34例受試者的43個關(guān)節(jié)中，達臨床治愈、顯效、有效、無效分別為30個（70%）、3個（7%）、4個（9%）、6個（14%），總有效率為86%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3.治療前后2組患者的超聲下關(guān)節(jié)積液深度比較

治療后第14日對治療前彩超提示存在關(guān)節(jié)積液的受累關(guān)節(jié)進行復(fù)查，試驗組（10個）和對照組（8個）關(guān)節(jié)積液深度均較治療前減少（試驗組t=2.607，P=0.031；對照組t=3.226，P=0.018），組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見圖2。

4.治療前后2組患者的關(guān)節(jié)滑膜厚度比較

治療后第14日對治療前彩超提示關(guān)節(jié)滑膜增厚的受累關(guān)節(jié)進行復(fù)查，試驗組（7個）和對照組（4個）關(guān)節(jié)滑膜厚度變化均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見圖3。

5.治療前后2組患者的關(guān)節(jié)滑膜血流信號比較

治療后第14日對治療前彩超提示存在關(guān)節(jié)滑膜增厚伴血流信號增多的受累關(guān)節(jié)進行復(fù)查，排除試驗組失訪1例（1個）后，試驗組（4個）和對照組（3個）關(guān)節(jié)滑膜血流信號變化均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見圖4。

圖2 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)積液深度比較

圖3 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜厚度比較

圖4 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜血流信號比較

6.治療前后2組患者關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)的比較

治療后2組患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)均比治療前改善（試驗組治療第7日與治療前比較Z=9.031、P=0.003，治療第14日與治療前比較，Z=26.039、P＜0.001；對照組治療第7日與治療前比較Z=29.594、P＜0.001，治療第14日與治療前比較，Z=25.566、P＜0.001），2組關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見圖5。

圖5 治療前后試驗組和對照組性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)比較與治療前比較，**P＜0.01

7.治療后2組患者的自我評價比較

治療后第7日，試驗組患者對受累關(guān)節(jié)的自我評價高于對照組（Z=-2.305，P=0.021）。治療后第14日，試驗組和對照組患者對受累關(guān)節(jié)的自我評價比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖6。

圖6 治療后第7日及第14日試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的自我評價比較與試驗組比較，*P＜0.05

8.治療前后2組患者的炎癥指標(biāo)比較

治療后試驗組（25例）和對照組（21例）CRP升高的患者CRP（總體比較F=15.439、P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）和ESR（總體比較F=10.934、P＜0.001，治療后第7日及第14日與治療前比較P均＜0.01）均比同組治療前下降，試驗組和對照組各時點的CRP和ESR組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），見圖7。

三、安全性評價

研究期間2組患者均無發(fā)生心悸、瘙癢、滿月臉、休克、眼壓增高等不良事件。

討 論

隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，國內(nèi)外的流行病學(xué)研究表明各地區(qū)痛風(fēng)的患病率均逐漸升高[4?9]。痛風(fēng)由嘌呤代謝紊亂引起，包括尿酸生成過多或排泄減少。當(dāng)血尿酸水平升高的程度超出其血清中的飽和度時，就會析出尿酸鹽結(jié)晶，結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)腔中從而導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。

圖7 治療前后試驗組和對照組急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥指標(biāo)比較

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療主要包括3類藥物，分別為NSAID、秋水仙堿和激素。對于不能耐受NSAID、秋水仙堿或腎功能不全的患者，可選用的藥物較為欠缺。DXP為激素類藥物，是地塞米松的脂微球制劑。DXP可被巨噬細胞吞噬，在趨化因子的作用下，巨噬細胞游走到炎癥部位并聚集，被吞噬的DXP也隨之在炎癥部位聚集，經(jīng)過酯酶的作用緩慢水解，釋放出活性成分地塞米松，從而在炎癥局部發(fā)揮強大的抗炎作用。目前，筆者尚未見國內(nèi)外應(yīng)用DXP靜脈注射治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究。將彩超結(jié)果作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效評價指標(biāo)多見于非布司他治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)報道[2，10]。本研究的創(chuàng)新之處在于使用DXP靜脈注射治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以及應(yīng)用彩超評估激素類藥物治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效。

既往研究顯示，DXP 2 ml聯(lián)合利多卡因局部封閉治療急性痛風(fēng)發(fā)作的總有效率為96.88%；復(fù)方倍他米松1 ml肌內(nèi)注射治療后，急性痛風(fēng)發(fā)作患者的疼痛強度、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)、受試者對疾病總體狀況的評價均有改善；復(fù)方倍他米松1 ml肌內(nèi)注射聯(lián)合苯溴馬隆口服的總有效率約91%[11?12]。本研究顯示，反映患者主觀癥狀的受累關(guān)節(jié)VAS、患者對疾病總體狀況的VAS、關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)，在試驗組和對照組均有下降，且治療后第7日和第14日2組的療效相近，其中試驗組的疼痛改善總有效率達91%，對照組的疼痛改善總有效率為86%，與既往的研究基本一致。

在自我評價方面，治療后第7日試驗組的自我評價高于對照組，治療后第14日2組自我評價組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能由于DXP被巨噬細胞吞噬后，隨著巨噬細胞游走到炎癥部位，藥物可更快地在炎癥部位聚集，因此試驗組患者在早期的自我評價更佳。

在炎癥指標(biāo)方面，治療后第7日及第14日，試驗組與對照組的CRP和ESR均比治療前下降，而2組間差異不明顯，表明2種藥物對改善急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的炎癥狀態(tài)有同等的療效。在關(guān)節(jié)彩超方面，經(jīng)過治療后，2組受試者的關(guān)節(jié)積液較前吸收，而關(guān)節(jié)滑膜厚度及其血流信號與治療前比較無變化，這可能是由于觀察期比較短或合并關(guān)節(jié)滑膜增厚的受累關(guān)節(jié)數(shù)少導(dǎo)致，日后將考慮延長隨訪時間和增加合并關(guān)節(jié)滑膜增厚的關(guān)節(jié)數(shù)進一步研究探討。研究期間，受試者無發(fā)生不良事件，提示2種療法均安全。

綜上所述，DXP靜脈注射治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有效、安全，治療后患者的疼痛癥狀、關(guān)節(jié)積液、炎癥狀態(tài)均能得到明顯改善，而其對關(guān)節(jié)滑膜的厚度及其血流信號的影響尚需進一步的研究探討。