周結(jié)學(xué) 劉東 吳家清 蒙善東 申升 李琴 鄭克立

腎移植術(shù)后患者由于長(zhǎng)期使用腎上腺皮質(zhì)激素（激素），腎上腺皮質(zhì)功能受抑制，其心血管疾病、糖尿病、感染性疾病及骨質(zhì)疏松癥等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重影響患者的長(zhǎng)期存活率[1?2]。早前有報(bào)道顯示，早期激素撤除的免疫抑制方案并不增加器官移植后受者發(fā)生急性排斥反應(yīng)（AR）的風(fēng)險(xiǎn)，且在降低糖尿病和移植后感染發(fā)生率等方面具有優(yōu)勢(shì)[3?5]。然而，既往研究缺乏有關(guān)腎移植受者術(shù)后糖脂代謝、移植腎功能及遠(yuǎn)期生存狀況等方面的資料。為此，本研究對(duì)腎移植術(shù)后由于各種原因使用早期撤除激素免疫抑制方案的腎移植受者臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討早期撤除激素的免疫抑制方案對(duì)腎移植受者術(shù)后代謝、生存及腎功能等方面的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

2009年1月至2015年12月在我科接受腎移植且術(shù)后規(guī)律隨訪超過(guò)1年的腎移植受者中，共有55例因各種原因使用早期撤除激素的免疫抑制方案，納入激素早期撤除組。其中原發(fā)疾病為慢性腎小球腎炎、終末期腎病43例，多囊腎、終末期腎病5例，糖尿病腎病5例，高血壓腎病2例；均為首次腎移植及尸體腎移植受者，補(bǔ)體依賴性淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)（CDC）均＜5%，群體反應(yīng)性抗體（PRA）Ⅰ類抗體0%54例、4%l例，PRAⅡ類抗體0%55例，供腎的冷缺血時(shí)間為（8.3±3.5）h，熱缺血時(shí)間為（6.0±3.5）min；供、受者ABO血型相配相容。另選擇同期在我科接受腎移植、術(shù)后規(guī)律隨訪超過(guò)1年且使用激素免疫抑制方案的60例腎移植受者作為對(duì)照組。所有患者均對(duì)治療方案知情，并簽署知情同意書(shū)。

二、免疫誘導(dǎo)及免疫抑制方案

激素早期撤除組55例患者中，使用抗CD25單抗誘導(dǎo)方案16例、ATG誘導(dǎo)方案39例，對(duì)照組均采用ATG誘導(dǎo)方案。2組的免疫抑制維持方案均為環(huán)孢素或他克莫司+麥考酚嗎乙酯+激素。環(huán)孢素5～8 mg/（kg·d），分2次口服，移植后1個(gè)月目標(biāo)環(huán)孢素谷值濃度（CO）/峰值濃度（C2）為（150～300 ng/ml）/（1 200～1 500 ng/ml），1年末為（100～120 ng/ml）/（400～500 ng/ml）。他克莫司0.15～0.30 mg/（kg·d），分2次口服，他克莫司血藥濃度8～10 ng/ml，1年末濃度維持在6～8 ng/ml。麥考酚嗎乙酯用法為1.5 g/d，分2次口服。2組早期激素應(yīng)用方案為甲潑尼龍術(shù)中500 mg，術(shù)后第1、2日為500 mg/kg，然后改為口服潑尼松30 mg/d。

三、激素撤離方案

激素早期撤除組在術(shù)后1～2周、患者腎功能正常、無(wú)排斥反應(yīng)發(fā)生的情況下快速撤離激素，每2～3 d減5 mg，直至完全停服，其中12例于術(shù)后10 d內(nèi)停用激素，23例于術(shù)后10～15 d內(nèi)停用激素，20例于術(shù)后16～20 d停用激素。對(duì)照組術(shù)后1個(gè)月內(nèi)激素逐步減量，每周減量5 mg，減至5～10 mg后長(zhǎng)期維持服用。

四、高血壓病、感染及AR的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考文獻(xiàn)[6]的標(biāo)準(zhǔn)，舒張壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、收縮壓≥90 mm Hg為高血壓病。感染指體溫≥38.5℃，血白細(xì)胞＞10.0×109/L，中性粒細(xì)胞＞0.80，以及相應(yīng)部位病原體培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性。AR指臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、乏力、移植腎區(qū)腫痛、尿量減少、蛋白尿等癥狀；實(shí)驗(yàn)室檢查顯示血清肌酐進(jìn)行性升高；移植腎穿刺活組織檢查（活檢）顯示組織學(xué)分級(jí)高于Banff分類Ⅰ級(jí)。

五、隨 訪

收集2組腎移植受者的臨床資料，記錄腎移植1年內(nèi)2組腎移植受者的血糖、血脂變化以及術(shù)后感染、AR發(fā)生情況，比較2組在腎移植術(shù)后1年的腎功能指標(biāo)，對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，隨訪截止至2016年12月，統(tǒng)計(jì)術(shù)后2組腎移植受者的存活率和移植腎存活率。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 18.0處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料用重復(fù)測(cè)量資料方差分析。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用Kaplan?Meier法繪制2組腎移植受者及移植腎的生存曲線，組間比較采用log?rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的一般情況比較

2組腎移植受者的性別、年齡、體質(zhì)量、腎移植前透析方式比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表1。

二、腎移植術(shù)后1年內(nèi)激素早期撤除組與對(duì)照組腎移植受者的血糖、血脂變化比較

腎移植術(shù)后1年內(nèi)，激素早期撤除組腎移植受者的血糖、血清膽固醇及甘油三酯均低于對(duì)照組（P均＜0.01），且此變化與時(shí)間均無(wú)關(guān)（P均＞0.05），見(jiàn)表2。

表1 激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的一般情況比較

三、腎移植術(shù)后1年激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的腎功能、尿蛋白、排斥反應(yīng)發(fā)生情況比較

腎移植術(shù)后1年，激素早期撤除組和對(duì)照組的血清肌酐、血尿素氮水平和AR發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），激素早期撤除組尿蛋白水平高于對(duì)照組（P＜0.001），見(jiàn)表3。

四、腎移植術(shù)后1年激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的心血管疾病發(fā)生率比較

腎移植術(shù)后1年，激素早期撤除組、對(duì)照組中發(fā)生高血壓病分別為25例（45%）、30例（50%），發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┓謩e為6例（11%）、8例（13%），發(fā)生心肌梗死分別為1例（2%）、1例（2%）。2組的心血管疾病發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

五、腎移植術(shù)后1年激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的感染發(fā)生情況比較

腎移植術(shù)后1年，激素早期撤除組腎移植受者的肺部感染率低于對(duì)照組（P＜0.05），2組術(shù)后泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見(jiàn)表4。

六、激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者存活率及移植腎存活率比較

2組腎移植受者及移植腎生存曲線相近（P均＞0.05），見(jiàn)圖1。

表2 腎移植術(shù)后1年內(nèi)激素早期撤除組與對(duì)照組患者的血糖、血脂變化比較（±s） mmol/L

表2 腎移植術(shù)后1年內(nèi)激素早期撤除組與對(duì)照組患者的血糖、血脂變化比較（±s） mmol/L

注：a球形檢驗(yàn)；b處理主效應(yīng)；c時(shí)間主效應(yīng)；d處理×?xí)r間

腎移植術(shù)后時(shí)間1周2周1個(gè)月2個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月1年P(guān)值a F值b P值b F值c P值c F值d P值d血糖激素早期撤除組（55例）6.96±1.45 5.85±1.10 5.21±1.06 5.18±1.08 5.08±1.10 4.98±1.09 4.95±1.04 0.793 1 396.19＜0.001 0.754 0.825 2.155 0.066對(duì)照組（60例）7.28±0.32 6.53±1.52 6.36±1.54 6.21±1.49 6.15±1.31 6.09±1.50 6.03±1.52血清膽固醇激素早期撤除組（55例）5.20±1.61 5.51±1.56 5.76±1.43 5.98±1.43 6.02±1.48 5.90±1.23 5.75±1.33 0.837 932.91＜0.001 0.507 0.422 1.335 0.084對(duì)照組（60例）5.21±1.03 5.90±1.24 6.56±1.43 7.25±1.20 7.45±1.31 7.50±1.41 6.58±1.25血清甘油三酯激素早期撤除組（55例）1.60±0.21 1.72±0.23 1.85±0.25 1.89±0.28 1.95±0.23 1.86±0.26 1.78±0.28 0.655 15.343＜0.001 0.636 0.675 1.628 0.079對(duì)照組（60例）1.63±0.21 1.79±0.35 1.88±0.31 1.92±0.28 2.15±0.32 2.23±0.32 2.30±0.38

表3 腎移植術(shù)后1年激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的腎功能、尿蛋白、排斥反應(yīng)發(fā)生情況比較（±s）

表3 腎移植術(shù)后1年激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的腎功能、尿蛋白、排斥反應(yīng)發(fā)生情況比較（±s）

組 別激素早期撤除組對(duì)照組t/χ2值P值例數(shù)55 60血清肌酐（μmol/L）101±5 98±5 1.949 0.054血尿素氮（μmol/L）6.93±0.33 7.02±0.25 1.657 0.107尿蛋白（g/L）1.56±0.65 1.05±0.31 5.441＜0.001 AR[例（%）]11（20）11（18）0.052 0.820

表4 腎移植術(shù)后1年激素早期撤除組和對(duì)照組腎移植受者的感染發(fā)生情況比較 例（%）

討 論

目前，盡管新型高效免疫抑制藥物已應(yīng)用于臨床，但激素作為經(jīng)典免疫抑制方案的一部分，仍被大多數(shù)移植中心用于免疫誘導(dǎo)和維持性免疫抑制治療，并作為治療AR的一線用藥。激素是非選擇性的免疫抑制劑，不良反應(yīng)較多，包括引起代謝的改變、增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)等[1?2]。糖尿病和高脂血癥均為心血管病的危險(xiǎn)因素，心血管病是導(dǎo)致移植受者死亡的重要原因之一。長(zhǎng)期應(yīng)用大劑量激素可出現(xiàn)高血壓病、骨質(zhì)疏松癥等不良反應(yīng)，影響受者和移植物的長(zhǎng)期存活。目前，國(guó)際上趨向于采用ATG或者抗CD25單抗作為免疫誘導(dǎo)方案，以環(huán)孢素或他克莫司+麥考酚嗎乙酯+潑尼松作為免疫抑制方案，并在腎移植術(shù)后減少激素的使用劑量[4，7]。有研究表明，在腎移植術(shù)后早期或晚期可以撤除激素，甚至不用激素也是可行而有益的，這樣在不增加AR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，可降低術(shù)后早期至中期移植后新發(fā)糖尿病、高脂血癥以及感染和各種代謝異常的發(fā)生率[8?9]。近年有學(xué)者對(duì)不同類型器官移植和免疫抑制方案中撤除激素的近期效果進(jìn)行研究，然而尚未有定論[10?13]。

本研究顯示，激素早期撤除組患者的血糖、血脂均低于對(duì)照組，提示激素早期撤除方案可減少術(shù)后藥物對(duì)糖和脂類代謝影響。腎移植術(shù)后感染尤其是肺部感染嚴(yán)重威脅患者的生命和移植腎的存活。本研究中，激素早期撤除組的肺部感染率低于對(duì)照組，與既往報(bào)道相近。其泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)感染率亦略低于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮為樣本量太少，日后將增加樣本量進(jìn)一步探討激素早期撤除對(duì)腎移植患者感染的影響。

A：腎移植受者的生存曲線；B：移植腎的生存曲線

目前，臨床對(duì)于激素撤除后對(duì)腎移植患者腎功能的影響尚有爭(zhēng)議[14?15]。本研究顯示，激素早期撤除組患者的血清肌酐均在正常范圍，但有一部分接近正常值的上限，其血清肌酐、血尿素氮水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明，激素早期撤除對(duì)腎移植患者的腎功能影響不大。

既往研究顯示，激素撤除后AR發(fā)生率增加，影響患者的安全性[16]。近期研究顯示，激素撤除并不會(huì)增加AR發(fā)生率[17?18]。本研究中，激素早期撤除組患者采用了環(huán)孢素或他克莫司+麥考酚嗎乙酯方案，結(jié)果顯示其AR發(fā)生率與對(duì)照組相似，但激素早期撤除組的尿蛋白水平高于對(duì)照組，提示激素早期撤除的免疫抑制方案并未增加AR發(fā)生率、但有可能增加蛋白尿發(fā)生率，如何防止激素撤除后蛋白尿發(fā)生尚需進(jìn)一步觀察研究。人和移植物長(zhǎng)期存活是所有移植工作者所追求的目標(biāo)。本研究顯示，早期撤除激素的免疫抑制方案對(duì)腎移植受者生存和移植腎存活無(wú)影響，與既往的研究結(jié)果相似[3]。

綜上所述，腎移植術(shù)后早期撤除激素的免疫抑制方案不增加腎移植受者術(shù)后AR的發(fā)生率，使用該方案的腎移植受者血糖、血脂均優(yōu)于常規(guī)使用激素免疫抑制方案，且采用2種免疫抑制治療方案的腎移植受者及移植腎存活率相近。