周艷 周華紅 林瑩玉 郭穎

在我國，母嬰垂直傳播是HBV的重要傳播途徑，約有40%～50%的慢性HBV感染由母嬰垂直傳播造成[1]。目前研究表明，孕婦血清HBV DNA高載量是HBV母嬰傳播最重要的高危因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)[2]。本研究將替諾福韋用于妊娠中晚期HBV高載量孕婦，觀察其對(duì)阻斷HBV母嬰傳播的臨床效果及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇2015年6月至2017年6月廣州市第一人民醫(yī)院感染科、婦產(chǎn)科及普寧市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的96例HBV高載量孕婦。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕前感染HBV，并規(guī)律進(jìn)行產(chǎn)前檢查；②孕24～28周血清HBeAg陽性、HBV DNA≥1×106IU/ml，肝功能正常；③既往未接受抗HBV治療，孕期未使用其他抗病毒藥物或腎上腺皮質(zhì)激素（激素）類藥物；④母體無其他妊娠合并癥，單胎妊娠，胎兒健康。所有孕婦均在醫(yī)師的告知下自愿簽署知情同意書。根據(jù)孕婦的個(gè)人意愿分為觀察組和對(duì)照組，觀察組60例，年齡21～38歲，中位年齡28歲，經(jīng)產(chǎn)婦9例、初產(chǎn)婦51例，自然分娩38例、剖宮產(chǎn)22例；對(duì)照組36例，年齡23～39歲，中位年齡28歲，經(jīng)產(chǎn)婦8例、初產(chǎn)婦28例，自然分娩20例、剖宮產(chǎn)16例。2組孕婦的年齡、分娩史、分娩方式等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

二、方 法

對(duì)照組給予常規(guī)孕期檢查和健康指導(dǎo)，對(duì)孕婦的飲食和生活習(xí)慣等進(jìn)行科學(xué)指導(dǎo)，不給予抗病毒藥物治療。觀察組自孕24～28周起，給予孕婦替諾福韋（韋瑞德）口服治療，每次300 mg，每日1次，直至妊娠結(jié)束后停藥。2組新生兒出生后均給予標(biāo)準(zhǔn)免疫預(yù)防，出生6 h內(nèi)肌內(nèi)注射乙型肝炎人Ig（HBIG）100 U，出生24 h內(nèi)和出生后第1、6個(gè)月注射重組酵母乙型肝炎疫苗（1.0 ml，含HBsAg 10 μg）。

三、觀察內(nèi)容

分別于孕24～28周（治療前）及分娩前檢測(cè)2組孕婦的血清HBV DNA載量，比較2組嬰兒7月齡時(shí)的HBV DNA載量和外周血HBsAg陽性率。其中HBsAg采用ELISA檢測(cè)；HBV DNA載量采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)。檢測(cè)試劑盒均為中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司產(chǎn)品，HBV DNA≥100 IU/ml為陽性。嬰兒7月齡時(shí)外周血HBsAg和（或）HBV DNA陽性為阻斷失敗。比較2組新生兒出生時(shí)的生長發(fā)育情況，包括身長、頭圍、體質(zhì)量以及圍生期不良事件發(fā)生率。所有孕婦均常規(guī)監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、血鈣、血磷、血鉀及血清肌酸激酶等情況，觀察孕婦用藥后相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。HBV DNA載量以10為底數(shù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組孕婦孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA載量比較

妊娠24～28周時(shí)，2組孕婦的血清HBV DNA載量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分娩前，觀察組孕婦的血清HBV DNA載量經(jīng)治療后降低且低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

二、2組HBV母嬰傳播阻斷效果比較

分娩7個(gè)月后，觀察組嬰兒HBsAg陽性率、HBV DNA陽性率均為0%，均低于對(duì)照組（P均＜0.05）；觀察組母嬰阻斷率達(dá)100%，高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表1 2組孕婦孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA載量比較（經(jīng)lg轉(zhuǎn)換處理±s）

表1 2組孕婦孕24～28周及分娩前的血清HBV DNA載量比較（經(jīng)lg轉(zhuǎn)換處理±s）

組 別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 36孕24～28周7.59±1.21 7.57±1.23 0.078 0.938分娩前3.25±0.61 7.65±1.29 19.217＜0.001

表2 2組HBV母嬰傳播阻斷效果比較 例（%）

三、2組圍生期不良事件發(fā)生率比較

觀察組發(fā)生不良事件6例（10%），其中先兆早產(chǎn)3例、胎膜早破3例；對(duì)照組發(fā)生不良事件4例（11%），其中先兆早產(chǎn)2例、胎膜早破1例、新生兒窒息1例。2組不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。

四、2組新生兒的身長、頭圍及體質(zhì)量比較

2組新生兒的身長、頭圍及體質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），均無先天性畸形，發(fā)育狀況良好，見表3。

五、觀察組孕婦的不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

服藥治療期間，觀察組孕婦中有3例出現(xiàn)不良反應(yīng)，2例表現(xiàn)為輕微頭暈、乏力，1例輕度惡心、食欲減退，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%，均不需停藥，分娩停藥后癥狀均緩解。所有孕婦在服藥期間均未出現(xiàn)肝腎損害、血清肌酸激酶升高、血鉀或血磷降低等情況。

討 論

HBV感染是一個(gè)全球性的健康問題，我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，約有9 300萬例HBV感染者[3]。我國育齡期女性的HBsAg攜帶率為6.61%[4]。約5%妊娠女性為慢性HBV感染者，其中50%以上為HBeAg陽性[5]。近年隨著我國二孩政策的全面開放，要求再生育的慢性HBV感染婦女也隨之增多。母嬰阻斷是目前婦產(chǎn)科和感染科共同的工作重點(diǎn)，母嬰阻斷的方法探究也一直是臨床實(shí)踐和研究的熱點(diǎn)問題。

HBV的母嬰傳播可為宮內(nèi)感染、產(chǎn)時(shí)感染、產(chǎn)后感染。既往的臨床實(shí)踐顯示，分娩后盡快對(duì)新生兒進(jìn)行主被動(dòng)聯(lián)合免疫能夠有效避免和降低產(chǎn)時(shí)及產(chǎn)后新生兒HBV感染率，在HBV的母嬰阻斷中具有重要作用，產(chǎn)婦HBsAg陽性但HBeAg陰性時(shí)，其新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種，保護(hù)率已達(dá)98%～100%，但仍未能實(shí)現(xiàn)HBV宮內(nèi)感染的有效控制，HBeAg陽性孕婦的新生兒經(jīng)正規(guī)免疫接種后，仍有5%～15% 感染 HBV[6?7]。近年王清民等[8]報(bào)道 HBsAg和HBeAg均陽性的產(chǎn)婦所生嬰兒的阻斷失敗率為6.0%，本研究對(duì)照組的母嬰阻斷失敗率達(dá)14%，較前者明顯升高，考慮與本研究選擇的孕婦的血清HBV DNA載量高有關(guān)。

目前多項(xiàng)研究表明，孕婦血清HBV DNA載量越高，母嬰垂直傳播的風(fēng)險(xiǎn)越大[6，9?10]。孕婦 HBV DNA病毒載量與新生兒宮內(nèi)感染陽性率呈正相關(guān)，提示孕婦HBV DNA病毒載量可較好反映病毒復(fù)制性與傳染性，可作為母嬰垂直傳播預(yù)測(cè)的參考依據(jù)[11]。2015年我國發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》及美國肝病學(xué)會(huì)和亞太肝病學(xué)會(huì)同年發(fā)布的指南均推薦：妊娠中后期如果檢測(cè)HBV DNA載量＞2×106IU/ml，在與患者充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予替諾福韋、替比夫定或拉米夫定治療[9，12?13]。近期研究及本研究對(duì)照組均提示未接受抗病毒治療孕婦分娩前HBV DNA載量有輕微升高[14]。本研究將HBV DNA≥106IU/ml定義為高病毒載量，與近期國內(nèi)有關(guān)研究一致[15]。有學(xué)者認(rèn)為，分娩前孕婦HBV DNA載量在104IU/ml以下是接受聯(lián)合免疫嬰兒不發(fā)生HBV感染的相對(duì)安全閾值[14，16]。本研究中，觀察組孕婦分娩前HBV DNA均控制在104IU/ml以下，無一例發(fā)生HBV母嬰傳播情況，與上述研究一致。

替諾福韋作為新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過抑制病毒聚合酶的方式對(duì)病毒轉(zhuǎn)錄進(jìn)行阻斷，達(dá)到抑制HBV復(fù)制的效果，是抗HBV治療的一線用藥。臨床前研究尚未觀察到其對(duì)動(dòng)物胚胎和胎兒有毒害作用，被FDA列為妊娠B級(jí)藥物，并已被各大指南推薦為妊娠期首選抗病毒藥物[9，12?13]。據(jù)美國妊娠期抗病毒治療注冊(cè)中心報(bào)告數(shù)據(jù)，截止至2017年7月，孕期暴露于替諾福韋的孕婦所生的新生兒出生缺陷率與正常人群出生缺陷發(fā)生率相近[17]。近年來，越來越多的研究表明妊娠中晚期使用替諾福韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)免疫程序可有效阻斷HBV母嬰傳播，且對(duì)母親和嬰兒未增加明顯不良影響[18]。本研究中，觀察組60例HBV DNA高載量孕婦自孕24～28周開始至分娩前口服替諾福韋治療，孕婦的血清HBV DNA大幅下降，母嬰阻斷成功率達(dá)100%，對(duì)照組母嬰阻斷成功率86%，觀察組孕婦用藥后僅有3例出現(xiàn)輕微不適癥狀，不影響繼續(xù)治療，產(chǎn)后停藥后即緩解，對(duì)孕婦無明顯不良影響。

表3 2組新生兒的身長、頭圍及體質(zhì)量比較（±s）

表3 2組新生兒的身長、頭圍及體質(zhì)量比較（±s）

組 別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)60 36身長（cm）50.3±1.2 50.1±1.0 0.840 0.403頭圍（cm）34.0±1.8 33.9±1.5 0.280 0.780體質(zhì)量（g）3 481±380 3 480±310 0.013 0.989

綜上所述，妊娠中晚期HBV高載量孕婦口服替諾福韋，能有效阻斷HBV母嬰傳播，安全性好，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究尚未對(duì)產(chǎn)婦停用替諾福韋后肝功能及HBV DNA的變化進(jìn)行監(jiān)測(cè)，未動(dòng)態(tài)追蹤嬰兒出生后的潛在長期影響，有一定的局限性，后續(xù)需進(jìn)一步開展更深入的研究。