慢性心力衰竭為各種心臟疾病的終末階段，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1]。2015年中國心血管病報告顯示我國慢性心力衰竭患病率已達(dá)0.9%，主要病因為冠心病和高血壓病[2]。慢性心力衰竭疾病進(jìn)程中，心室重構(gòu)為主要病理機(jī)制，目前已成本病的主要治療靶點(diǎn)[3]。中醫(yī)認(rèn)為慢性心力衰竭屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以氣虛、陽虛為主，標(biāo)實(shí)以水飲、血瘀為主，可用“虛”“瘀”“水”概括，益氣溫陽、活血利水為治療大法[4]。有研究證實(shí)，補(bǔ)腎助陽、活血利水法可明顯改善慢性心力衰竭病人心臟功能，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[5-7]。為進(jìn)一步明確補(bǔ)腎助陽、活血利水法對慢性心力衰竭心室重構(gòu)的臨床療效，探討其防治慢性心力衰竭的病理機(jī)制，本研究采用補(bǔ)腎助陽、活血利水法治療慢性心力衰竭，為中醫(yī)藥治療本病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]；心功能分級診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1974年制定的紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)分級方法。

1.1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 慢性心力衰竭陽氣虧虛、血瘀水停證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2014年《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，主癥：氣喘、乏力、心悸、水腫、畏寒肢冷；次癥：尿少、胸悶/胸痛、脘痞、面色/口唇發(fā)紺；舌脈：舌質(zhì)紫暗(或有瘀斑、瘀點(diǎn)、舌下絡(luò)脈迂曲青紫)，舌體胖大有齒痕，苔滑，脈沉細(xì)、無力。具備主癥兩項，次癥兩項，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.2 納入、排除及退出標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合陽氣虧虛、血瘀水停證診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡50歲～80歲，性別不限；病人自愿接受中醫(yī)診療，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性加重者；由肝臟、腎臟、肺臟等功能不全引起的心力衰竭；合并肝臟、腎臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；存在其他系統(tǒng)纖維化疾病(如肺纖維化、肝臟纖維化)；妊娠或哺乳期婦女。退出標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥；變態(tài)反應(yīng)；病人主動退出試驗。

1.3 試驗設(shè)計

1.3.1 樣本量計算 采用優(yōu)效性試驗統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行樣本量計算[10]，公式：n=2σ2×(α，β)/(μ1-μ2)2。當(dāng)α=0.05、β=0.1時，f(α，β)=10.5。根據(jù)文獻(xiàn)報道藥物改善LVESD結(jié)果[11]，取σ=7，μ1=56 mm，μ2=52 mm，得出n=65，考慮存在10%的脫落率，計算納入142例心力衰竭病人。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法，按照1∶1比例隨機(jī)編入試驗組和對照組。本研究通過棗莊市立醫(yī)院倫理委員會審核。

1.3.2 治療方法 兩組病人均參照2014年《中國慢性心力衰竭診斷和治療指南》給予心力衰竭基礎(chǔ)治療，包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、強(qiáng)心劑等。試驗組在此基礎(chǔ)上加用溫陽活血利水法，真武湯加桃紅四物湯，組方：附子9 g，茯苓15 g，白芍12 g，白術(shù)12 g，生姜9 g，桃仁15 g，紅花15 g，地黃12 g，川芎12 g，當(dāng)歸12 g加減，早晚各1次。治療時間為3個月。

1.3.3 觀察指標(biāo)及方法 分別于治療前、治療后檢測心功能：左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、B型鈉尿肽(BNP)；左室重構(gòu)指標(biāo)：心臟彩超檢測左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)；酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)測定血液左室重構(gòu)指標(biāo)：血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP1)、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP1)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 共納入142例慢性心力衰竭病人，試驗組冠心病心力衰竭45例，心臟瓣膜病18例，擴(kuò)張型心肌病8例；對照組冠心病心力衰竭53例，心臟瓣膜病12例，擴(kuò)張型心肌病6例。試驗過程中，試驗組脫落6例(自行停用中藥3例，失訪3例)；對照組脫落5例(失訪5例)，共131例完成試驗。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后BNP和LVEF檢測結(jié)果比較 治療前兩組BNP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組BNP均較治療前明顯下降，且試驗組BNP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組LVEF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組LVEF均較治療前明顯升高，且試驗組LVEF水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后BNP和LVEF檢測結(jié)果比較[M(Q1，Q3)]

2.3 兩組LVEDD、LVESD比較 治療前兩組LVEDD和LVESD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEDD、LVESD水平均較治療前下降，試驗組LVEDD、LVESD水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組治療前后醛固酮、AngⅡ比較 治療前兩組AngⅡ和醛固酮水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組AngⅡ、醛固酮均較治療前明顯下降，且試驗組AngⅡ、醛固酮水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表3 兩組LVEDD、LVESD比較(±s) mm

表4 兩組治療前后醛固酮、AngⅡ比較[M(Q1，Q3)]

2.5 兩組治療前后血清MMP1、TIMP1、MMP1/TIMP1水平比較 治療前兩組MMP1、TIMP1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組TIMP1較治療前明顯下降(P<0.05)，且兩組TIMP1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MMP1較治療前明顯下降，且試驗組MMP1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前兩組MMP1/TIMP1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組MMP1/TIMP1均較治療前上升，且試驗組MMP1/TIMP1水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后血清MMP1、TIMP1、MMP1/TIMP1水平比較(±s)

3 討 論

慢性心力衰竭為一組復(fù)雜的臨床綜合征，各種心臟結(jié)構(gòu)性或功能性疾病均可導(dǎo)致本病，以呼吸困難、體力活動受限和體液潴留為主要臨床表現(xiàn)。心室重構(gòu)為心力衰竭的主要病理機(jī)制，是心臟受損后所表現(xiàn)的大小、形狀和功能改變，病理改變涉及心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞壞死、心肌纖維化、電生理重構(gòu)、血管稀疏等；其病理機(jī)制復(fù)雜，涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、基質(zhì)金屬蛋白酶失衡、免疫炎癥反應(yīng)等[12]。心室重構(gòu)可導(dǎo)致心臟機(jī)械負(fù)荷加重，心臟做功增加、耗氧量增多，進(jìn)而出現(xiàn)心臟舒張、收縮功能障礙，誘發(fā)心力衰竭[13]。有研究證實(shí)，ACEI或ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑均可不同程度地抑制心室重構(gòu)，改善心力衰竭預(yù)后[14]。目前慢性心力衰竭的死亡率和再入院率仍居高不下，如何進(jìn)一步提高臨床療效、改善預(yù)后，已成為治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

目前臨床上對慢性心力衰竭的治療多采用中西結(jié)合治療方式，相較于單純西醫(yī)治療，中西醫(yī)結(jié)合治療可進(jìn)一步提高臨床療效，改善心臟功能，提高生活質(zhì)量，降低再住院率等[15-16]。中醫(yī)古籍中并無“心力衰竭”病名，臨床上多將其歸屬于“胸痹”“喘證”“水腫”等。本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛以氣虛、陽虛為主，標(biāo)實(shí)以水飲、血瘀為主，益氣溫陽、活血利水為治療大法?！秱s病論》對本病介紹散見于太陽病篇、少陰病篇、水氣病篇及痰飲咳嗽病篇等，其中真武湯證可溫陽利水，證見“小便不利，四肢沉重疼痛”“心下悸，頭眩，身瞤動”，更類似于心力衰竭之氣促、尿少、水腫等，臨床上常用其治療心力衰竭[17]。有研究證實(shí)，真武湯加減可改善冠心病心力衰竭病人心功能，提高臨床療效[18]。結(jié)合慢性心力衰竭的病機(jī)，本病中晚期陽氣虧虛，無力推動血行，多兼見瘀血證候。在溫陽利水基礎(chǔ)上，加用活血化瘀藥物更適用于慢性心力衰竭病人。朱建華[19]在真武湯基礎(chǔ)上加用活血化瘀藥物，證實(shí)益氣溫陽活血利水法可提高本病療效。

本研究在真武湯基礎(chǔ)上加用桃紅四物湯，以起到溫陽活血利水功效，發(fā)現(xiàn)相較于對照組，試驗組LVEF增高、BNP降低，證實(shí)西藥基礎(chǔ)上加用溫陽活血利水中藥可進(jìn)一步改善心臟功能。前期研究證實(shí)，真武湯沖劑可抑制壓力負(fù)荷性大鼠膠原增生、降低心臟質(zhì)量，桃紅四物湯可抑制心肌梗死后心力衰竭大鼠膠原增生、改善心室重構(gòu)。本研究將溫陽活血利水法應(yīng)用于臨床治療心力衰竭，發(fā)現(xiàn)相較于對照組，加用溫陽活血利水中藥可進(jìn)一步降低心臟彩超LVEDD、LVESD，改善心室重構(gòu)。

為進(jìn)一步探討溫陽活血利水法改善心室重構(gòu)的機(jī)制，本研究檢測心力衰竭病人血清AngⅡ、醛固酮水平，結(jié)果顯示試驗組可進(jìn)一步降低血清AngⅡ、醛固酮水平，療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。RAAS激活是心力衰竭心室重構(gòu)的重要病理機(jī)制，AngⅡ和ALD是引起心肌纖維化的主要效應(yīng)分子，可通過不同的信號通路參與心肌纖維化的形成。有研究證實(shí)，ACEI類藥物、醛固酮均可通過阻斷RAAS，不同程度地抑制心室重構(gòu)[20-21]。溫陽活血利水法可進(jìn)一步降低血清MMP1水平、上調(diào)MMP1/TIMP1比例，抑制膠原合成，療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。MMP1可促進(jìn)膠原降解，而TIMP1可抑制其活動。心力衰竭時MMP1/TIMP1下調(diào)，膠原過度合成，促進(jìn)心室重構(gòu)[22]。

綜上所述，溫陽活血利水法結(jié)合西藥常規(guī)治療可進(jìn)一步改善慢性心力衰竭病人心臟功能、抑制心室重構(gòu)，其機(jī)制可能與抑制RAAS過度激活、上調(diào)MMP1/TIMP1比例有關(guān)。