鄧慧 戴陽(yáng) 陸昊 王春

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)是老年人群患病率最高的疾病,他汀類藥物作為治療ASCVD的基礎(chǔ)用藥,隨著我國(guó)老齡化進(jìn)展,應(yīng)用人群將十分龐大。目前,瑞舒伐他汀是我國(guó)用量最多的他汀類藥物之一,從其上市一直延續(xù)至今的爭(zhēng)議是對(duì)腎臟功能包括腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)與蛋白尿的影響。老年人群慢性腎臟病(CKD)患病率高,且即使未合并CKD,腎臟結(jié)構(gòu)已發(fā)生了衰老性結(jié)構(gòu)改變,結(jié)構(gòu)的異常使得衰老的腎臟更易受外界因素的影響[1]。有研究表明,在年齡>75歲的老年人中,47%的老年人日常用藥超過(guò)5種[2]。因此,該類人群在治療基礎(chǔ)疾病的同時(shí),選擇具備腎臟安全性的他汀類藥物非常重要。而瑞舒伐他汀在≥75歲高齡老人中應(yīng)用時(shí)腎臟安全性的相關(guān)研究較少,且對(duì)腎臟功能評(píng)估時(shí)多采用血肌酐、尿微量白蛋白,評(píng)價(jià)指標(biāo)少。因此,本研究選取≥75歲高齡老人作為觀察對(duì)象,聯(lián)合多項(xiàng)腎臟功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估,以期更全面地反映瑞舒伐他汀在該類人群中應(yīng)用的腎臟安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2014年12月至2016年12月我院老年科住院的病人16例,其中男14例,女2例,年齡75～94歲,平均(85.31±6.23)歲,病人均合并頸動(dòng)脈粥樣硬化,有他汀治療的適應(yīng)證。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡≥75歲;(2)已應(yīng)用阿托伐他汀(立普妥)治療至少8周。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)不能正常進(jìn)食、活動(dòng)者;(2)CKD Ⅲ期及以上的病人;(3)急性炎癥期病人;(4)服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、利尿劑<3個(gè)月;(5)心功能Ⅳ期病人;(6)休克與重癥病人;(7)肝臟轉(zhuǎn)氨酶明顯升高2倍及以上;(8)患自身免疫系統(tǒng)疾病;(9)正在服用各類腎毒性藥物;(10)雙側(cè)腎臟占位、腎臟結(jié)石病變。

1.2 研究方法 根據(jù)瑞舒伐他汀與阿托伐他汀臨床降脂療效關(guān)系,將阿托伐他汀等作用劑量調(diào)整為瑞舒伐他汀(20 mg阿托伐他汀=10 mg瑞舒伐他汀),保持其他治療方案不變。于入組時(shí)及瑞舒伐他汀治療1周后分別采集病人的血液、尿液樣本并進(jìn)行指標(biāo)檢測(cè),收集病人的基本臨床資料及一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。應(yīng)用99mTc-DTPA 腎動(dòng)態(tài)顯像法(ECT)檢測(cè)GFR水平,以評(píng)估病人腎小球?yàn)V過(guò)功能。估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)應(yīng)用我國(guó)人群腎臟病膳食改善研究校正方程 (MDRD) 簡(jiǎn)化公式eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血肌酐-1.234×年齡-0.179×0.79(女性)估算[3]

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

1.3.1 一般實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):(1)肝功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TB)、白蛋白(ALB);(2)肌酶:肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB);(3)血糖與甲狀腺功能:糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、促甲狀腺激素(TSH)、血清游離三碘甲狀腺素原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4);(4)血脂:低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A(ApoA)、載脂蛋白B(ApoB)。

1.3.2 腎臟相關(guān)指標(biāo):(1)腎小管重吸收指標(biāo):血尿素氮(BUN)、血肌酐、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG);(2)反映腎臟損害的新型生物標(biāo)志物:收集所有研究對(duì)象晨起清潔中段尿10 mL,于4 ℃、3000 r/min離心5 min,取上清液5 mL,儲(chǔ)于-80 ℃冰箱凍存?zhèn)溆?。采用酶?lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)尿腎損傷分子-1(KIM-1)、尿白細(xì)胞介素-18(IL-18)、尿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1),試劑盒均購(gòu)自優(yōu)寧維公司,嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作,正常值參考說(shuō)明書。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料 16例病人中,8例合并2型糖尿病,2例有糖耐量減退,14例有高血壓病史;收縮壓(126±18)mmHg,舒張壓(66±11)mmHg;心率(73±10)次/min;病人的eGFR均>60 mL/min;通過(guò)ECT檢測(cè)GFR水平為(62±12)mL/min。HbA1c水平為(6.02±0.70)%、TSH水平為(3.04±1.50) mIU/L、FT3水平為(3.93±0.72) pmol/L、FT4水平為(16.14±2.65) pmol/L。

2.2 調(diào)藥前后一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 病人在調(diào)整為瑞舒伐他汀治療后1周,LDL-C水平顯著降低(P<0.05),其他實(shí)驗(yàn)室一般檢查指標(biāo)變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.3 調(diào)藥前后腎臟相關(guān)檢查結(jié)果比較 經(jīng)wilcoxon等級(jí)檢驗(yàn),病人調(diào)藥前后腎臟相關(guān)檢查指標(biāo)變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

他汀類藥物具有減輕腎臟血管動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙以及延緩腎小管間質(zhì)纖維化、改善腎臟預(yù)后的作用[4-6]。但是,瑞舒伐他汀(80 mg)最初因?yàn)轱@著增加蛋白尿,而未被食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。因此,瑞舒伐他汀是否會(huì)導(dǎo)致腎臟損害引起了大家的關(guān)注。一項(xiàng)將瑞舒伐他汀與安慰劑對(duì)腎臟終點(diǎn)事件(AEs)比較的Meta分析、兩項(xiàng)與安慰劑比較的研究以及一項(xiàng)40 mg與10 mg瑞舒伐他汀比較的研究均顯示,瑞舒伐他汀未改善AEs;且在eGFR<60 mL/min的人群中,瑞舒伐他汀組AEs發(fā)生率較安慰劑組有增加的趨勢(shì)[7]。對(duì)合并進(jìn)展性腎病(eGFR<60 mL/min)的病人進(jìn)行蛋白尿與GFR的前瞻性研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論病人是否合并糖尿病,瑞舒伐他汀的治療均不能改善尿蛋白,同時(shí)臨床應(yīng)用大劑量(40 mg)時(shí),eGFR會(huì)顯著下降。因而提示,在基礎(chǔ)腎功能差的人群中,需警惕大劑量瑞舒伐他汀對(duì)腎臟功能的影響。

表1 調(diào)藥前后一般實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注:與調(diào)藥前比較,*P<0.05

表2 調(diào)藥前后腎臟相關(guān)檢查結(jié)果

人類從40歲起腎臟的功能開(kāi)始逐年減退:形態(tài)上腎臟體積以每10年平均10%的速度遞減,功能上則表現(xiàn)為腎血流量和GFR的下降。Newbold等[1]發(fā)現(xiàn)老年人腎臟首先發(fā)生皮質(zhì)腎小球球性硬化,隨后引起近髓腎小球肥大和球性硬化,最終所有區(qū)域腎小球均發(fā)生球性硬化,直接導(dǎo)致腎血流量和GFR的下降。結(jié)構(gòu)的異常使得衰老的腎臟更易受外界因素如循環(huán)狀態(tài)、各種代謝產(chǎn)物及藥物的影響。歐洲醫(yī)藥管理局于2012年指出,他汀類藥物增加糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)為劑量依賴型,并與年齡明顯相關(guān),年齡>75歲通常被認(rèn)為是增加藥物不良反應(yīng)的一個(gè)危險(xiǎn)因素[8]。因此,我們選擇了≥75歲高齡人群作為觀察對(duì)象,就瑞舒伐他汀對(duì)腎臟安全性影響展開(kāi)研究。

腎臟功能包括腎小球?yàn)V過(guò)功能與腎小管重吸收功能。臨床常用肌酐評(píng)估腎小球?yàn)V過(guò)功能,而研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)GFR降低50%時(shí),血肌酐仍在正常范圍內(nèi),尤其是在老年人群中,隨著年齡的增長(zhǎng),肌肉量減少、蛋白攝入減少,均會(huì)使血肌酐水平下降,而不易早期發(fā)現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)功能的減退[9]。因此,我們選用ECT更精準(zhǔn)的評(píng)估≥75歲高齡老人的腎小球?yàn)V過(guò)功能。本次研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)MDRD簡(jiǎn)化公式計(jì)算eGFR>60 mL/min的老年人群,其ECT-GFR測(cè)定值最低可至37.89 mL/min,該結(jié)果提示血肌酐水平并不能準(zhǔn)確反映≥75歲高齡老年人群的真實(shí)腎小球?yàn)V過(guò)功能。臨床常用尿微量白蛋白評(píng)估近端腎小管的重吸收功能,NAG是一種重要的細(xì)胞內(nèi)溶酶體酶,在近曲小管上皮細(xì)胞中含量較高,是反映腎小管損傷的敏感指標(biāo)[10]。我們選用尿微量白蛋白滴定聯(lián)合測(cè)定尿NAG來(lái)反映腎小管功能。本研究結(jié)果表明,在換用瑞舒伐他汀治療后,病人尿微量白蛋白、尿NAG無(wú)明顯改變。因每個(gè)指標(biāo)都存在局限性,臨床主要靠聯(lián)合多項(xiàng)指標(biāo)來(lái)提高早期腎臟損傷的檢出率,為更完善全面評(píng)估瑞舒伐他汀對(duì)腎臟安全性的影響,我們應(yīng)用了可以更早期、更特異性反映腎臟損傷的新型生物標(biāo)志物KIM-1、IL-18、TGF-β1。KIM-1是由腎臟近曲小管上皮細(xì)胞分泌,在肝、腎、脾微量表達(dá),而在損傷后的腎組織中高表達(dá),升高水平與損傷程度相關(guān),尿 KIM-1特異性高,可以早期反映缺血及毒性物質(zhì)引起的腎臟損害[11]。IL-18是近端腎小管細(xì)胞合成和分解的一種促炎因子,發(fā)生缺血性腎損害時(shí),IL-18升高明顯,而在尿路感染、CKD、腎病綜合征、腎前性氮質(zhì)血癥病人上升程度則低得多,引入IL-18反映缺血性腎損害的同時(shí),還可以比較2種他汀類藥物對(duì)腎小管分泌的促炎因子作用的差異性[12]。TGF-β1表達(dá)上調(diào)是所有CKD的共同特征,TGF-β是腎間質(zhì)纖維化的重要調(diào)節(jié)因子,目前認(rèn)為TGF-β水平持續(xù)升高,是促使CKD進(jìn)展到終末期腎病的重要因素[13]。本研究發(fā)現(xiàn),在調(diào)整為瑞舒伐他汀治療后,病人LDL-C水平進(jìn)一步下降(P<0.05),而以上3種腎臟損害指標(biāo)均無(wú)明顯變化,說(shuō)明瑞舒伐他汀短期服用在進(jìn)一步降低LDL-C水平的同時(shí)不會(huì)引起腎臟損傷。

綜上所述,在年齡≥75歲、平均GFR(62±12)mL/min的人群中,將阿托伐他汀調(diào)整為瑞舒伐他汀治療后1周,腎小管功能與腎臟急性損害標(biāo)志物變化不明顯,提示瑞舒伐他汀短期服用并不影響該類人群腎臟安全性。