王翔鵬 張全書 李麗麗 武璐璐 向陽(yáng)

【摘 要】 狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的一種并發(fā)癥，以自身抗體及其免疫復(fù)合物在腎臟沉積引發(fā)的腎臟炎癥浸潤(rùn)為基礎(chǔ)，腎實(shí)質(zhì)破壞與間質(zhì)增生并存，造成腎臟結(jié)構(gòu)紊亂、腎功能障礙，最終可能發(fā)展為腎功能衰竭，是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者預(yù)后是否良好的關(guān)鍵因素。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分化、激活炎癥因子轉(zhuǎn)錄等，在狼瘡性腎炎腎臟損傷過(guò)程中有著重要的調(diào)控作用。探究NF-κB對(duì)狼瘡性腎炎病程的調(diào)控，能夠更好地為基礎(chǔ)研究與臨床診治提供理論基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】 狼瘡性腎炎；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；核轉(zhuǎn)錄因子-κB；自身免疫性疾病

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是一種在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）狀態(tài)下，自身免疫系統(tǒng)功能紊亂而引發(fā)腎臟慢性炎性損傷的自身免疫性疾病。約60%的SLE患者伴有LN的發(fā)生，10%～30%的患者最終發(fā)展為腎功能衰竭[1]。LN的核心致病過(guò)程為自身抗體及其免疫復(fù)合物沉積在腎臟，引發(fā)慢性炎癥浸潤(rùn)，逐步破壞腎臟的結(jié)構(gòu)與功能。核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）作為重要的免疫與炎癥相關(guān)信號(hào)分子，2008年

ZHENG等[2]就發(fā)現(xiàn)了LN患者腎臟中NF-κB的顯著活化，提示LN與NF-κB存在一定關(guān)聯(lián)。NF-κB作用廣泛，參與LN自身抗體產(chǎn)生過(guò)程中自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化與增殖，及腎臟炎性損傷，在LN發(fā)病及病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用；但NF-κB在LN中的作用還未被系統(tǒng)闡述。為進(jìn)一步了解兩者之間的關(guān)系，并為進(jìn)一步探索LN防治打下基礎(chǔ)，本文就LN的發(fā)病機(jī)制與NF-κB在LN病程進(jìn)展中的作用進(jìn)行相關(guān)闡述。

1 LN的發(fā)病機(jī)制

1.1 自身抗體的產(chǎn)生 目前，LN被界定為一種病程復(fù)雜的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為B細(xì)胞自我耐受性喪失、自身抗體的分泌與腎臟的慢性炎癥，其中，自身抗體的分泌是LN發(fā)病的基礎(chǔ)。抗雙鏈DNA（ds-DNA）抗體是最為常見的自身抗體[3]。ds-DNA的主要來(lái)源是細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡釋放的ds-DNA一般不具有免疫原性，只擁有免疫反應(yīng)性。若與適當(dāng)?shù)拇碳の锫?lián)合作為T輔助細(xì)胞或B細(xì)胞的共刺激因子時(shí)，則產(chǎn)生針對(duì)自身ds-DNA的免疫應(yīng)答，如來(lái)自病原體的DNA結(jié)合蛋白、多瘤病毒的T抗原、抗微生物肽LL37等。在特殊情況下，DNA自身也可具有強(qiáng)免疫原性，比如紫外線直接損傷皮膚而導(dǎo)致細(xì)胞死亡產(chǎn)生的DNA具有很強(qiáng)的免疫原性，可直接被髓樣樹突狀細(xì)胞識(shí)別，并誘導(dǎo)免疫反應(yīng)[4]。正常人體中B細(xì)胞發(fā)育和分化的任意階段都存在著防止自身反應(yīng)性B細(xì)胞活化的機(jī)制，包括bim、Fas對(duì)自身反應(yīng)性B細(xì)胞的清除和SHIP-1、SHP-1誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生自身DNA耐受

等[5]。若上述基因功能缺失，則可形成自身反應(yīng)性B細(xì)胞并分泌自身抗體。除此之外，其他基因的突變或缺失也可促使機(jī)體形成自身反應(yīng)性B細(xì)胞，如DNASE1與DNASE1L3的突變導(dǎo)致DNA降解障礙[6]、IFIH1與ACP5的異常表達(dá)啟動(dòng)

I型IFN過(guò)表達(dá)[7-8]及補(bǔ)體系統(tǒng)C1、C3與C4功能缺失導(dǎo)致的凋亡細(xì)胞清除受阻等途徑提高免疫細(xì)胞自身反應(yīng)性[9]，從而導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞的

生成。

1.2 自身抗體及其免疫復(fù)合物在腎臟沉積 自身抗體及其免疫復(fù)合物的腎臟沉積是LN患者腎臟損傷的基礎(chǔ)。STAMATIADES等[10]證實(shí)，腎巨噬細(xì)胞通過(guò)表面FcγR與免疫復(fù)合物的識(shí)別并結(jié)合，攝取免疫復(fù)合物，完成免疫復(fù)合物的內(nèi)皮運(yùn)輸，致使免疫復(fù)合物沉積于腎臟。繼而激活補(bǔ)體系統(tǒng)、招募炎細(xì)胞聚集、釋放細(xì)胞因子及蛋白水解酶，造成系膜細(xì)胞增生、血管球上皮受損和腎間質(zhì)纖維化等一系列病理改變，最終導(dǎo)致腎功能喪失。

除免疫復(fù)合物的直接沉積外，KRISHNAN等[11]

研究發(fā)現(xiàn)，抗ds-DNA抗體可直接與腎小球基底膜結(jié)合，進(jìn)一步與血液中相應(yīng)自身抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物。此外，單純抗體的直接作用也可產(chǎn)生類似免疫復(fù)合物帶來(lái)的炎癥反應(yīng)。YUNG等[12]將LN患者血清中分離出的抗ds-DNA抗體直接作用于體外腎小管上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等細(xì)胞因子的分泌并激活NF-κB等炎癥相關(guān)信號(hào)通路，加劇炎癥環(huán)境，加速纖維化的進(jìn)展。因此，單純抗ds-DNA抗體無(wú)需依賴與血液中的ds-DNA結(jié)合就可沉積于腎臟，并擁有與免疫復(fù)合物相似的致病性，也可進(jìn)一步形成免疫復(fù)

合物。

在自身抗體及其免疫復(fù)合物沉積腎臟之后，腎臟炎性損傷隨之而來(lái)，造成腎臟功能下降[13]。炎癥介質(zhì)、自身抗體及其免疫復(fù)合物是誘導(dǎo)炎性損傷的主要分子。LN早期，自身抗體及其免疫復(fù)合物沉積于腎臟，腎小球產(chǎn)生大量趨化因子，巨噬細(xì)胞趨化，釋放IL-1β、IL-6及TNF-α等促炎細(xì)胞因子，分泌基質(zhì)金屬蛋白酶及組織蛋白酶，引發(fā)腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡及腎臟組織結(jié)構(gòu)改變[14]。此外，促炎細(xì)胞因子可繼續(xù)激活腎間質(zhì)細(xì)胞中炎癥相關(guān)信號(hào)通路，分泌更多的細(xì)胞因子，增強(qiáng)細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡的進(jìn)展，進(jìn)而加劇腎臟的損傷。

2 LN與NF-κB的關(guān)系

2.1 NF-κB概述 NF-κB蛋白包括5種亞單位，分為NF-κB蛋白與C-末端具有反式激活結(jié)構(gòu)域的Rel蛋白，NF-κB蛋白包括NF-κB1（p105/p50）、NF-κB2（p100/p52），Rel蛋白包括RelA（p65）、RelB和cRel。這些亞單位通過(guò)經(jīng)典和非經(jīng)典兩種途徑被二聚體化激活，進(jìn)而入核，起到轉(zhuǎn)錄因子的作用，但p50與p52形成的二聚體或自身的同二聚體不具有激活基因轉(zhuǎn)錄的功能。

2.2 NF-κB調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞功能 漿細(xì)胞是自身抗體的主要來(lái)源，自身反應(yīng)性B細(xì)胞發(fā)育至漿細(xì)胞的過(guò)程是LN發(fā)病的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，NF-κB的非經(jīng)典激活途徑對(duì)于其發(fā)育分化更是有著關(guān)鍵作用。RelB與NF-κB2的缺失都可導(dǎo)致B細(xì)胞成熟障礙，后者尤甚[15]。在經(jīng)典激活途徑中，NF-κB必需調(diào)節(jié)劑（NEMO）與激活I(lǐng)κB激酶（IKK）復(fù)合物的缺陷會(huì)阻滯B細(xì)胞的成熟，降低未成熟B細(xì)胞的生命活力，但這種抑制作用對(duì)于成熟B細(xì)胞并不明顯[16]。

患者過(guò)度表達(dá)的B細(xì)胞激活因子（BBAF）與BBAF-R結(jié)合，激活NF-κB，加速B細(xì)胞的成熟，并使其具有更強(qiáng)的分泌抗體的能力[17]。

此外，Th17、Treg等T細(xì)胞亞群比例失衡與LN的發(fā)病也關(guān)系密切。Treg功能障礙會(huì)引發(fā)B細(xì)胞活動(dòng)異常及自身抗體的生成，造成致死性多器官自身免疫反應(yīng)[18]。若在炎癥環(huán)境中，NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK）的激活會(huì)解除Treg細(xì)胞對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，促使其分泌IFN-γ與IL-2，增強(qiáng)B細(xì)胞的反應(yīng)性[19]。

2.3 NF-κB誘導(dǎo)炎性損傷 自身抗體在LN患者的腎臟炎癥過(guò)程中發(fā)揮著重要的引導(dǎo)作用。當(dāng)抗ds-DNA抗體與巨噬細(xì)胞結(jié)合，可激活TLR4-NF-κB和NLRP3炎性小體信號(hào)通路，造成巨噬細(xì)胞發(fā)生焦亡，加強(qiáng)細(xì)胞因子的分泌并釋放活性氧，損傷腎組織[20]。此外，將患者血清中分離的抗ds-DNA抗體加入至腎系膜細(xì)胞的培養(yǎng)基當(dāng)中，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活NF-κB信號(hào)通路，并促進(jìn)

IL-1β、TNF-α及MCP-1的釋放[21]。MCP-1可通過(guò)趨化作用進(jìn)一步招募巨噬細(xì)胞在腎臟集聚，加劇炎癥反應(yīng)。

諸多細(xì)胞因子作為NF-κB的下游分子，對(duì)LN患者的腎臟損傷都具有重要作用。其中TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和炎癥小體引發(fā)的細(xì)胞焦亡在腎損傷的過(guò)程中有著重要作用，包括免疫細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等細(xì)胞中NF-κB的激活上調(diào)TNF-α及IL-1β的生成與釋放，及NF-κB激活的下游炎癥小體，引發(fā)腎小管上皮細(xì)胞及足細(xì)胞程序性死亡，導(dǎo)致腎臟發(fā)生炎性損傷，腎功能受到影響，出現(xiàn)蛋白尿等臨床癥狀[22-23]。

然而，腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白3（TNFAIP3）同樣作為被NF-κB調(diào)控的蛋白，卻具有與TNF-α等炎癥因子截然相反的作用。TNFAIP3過(guò)表達(dá)可通過(guò)抑制小鼠巨噬細(xì)胞中的NF-κB和NLRP3炎癥小體活化來(lái)減輕LN的癥狀[24]。但在LN中NF-κB的激活導(dǎo)致的主要趨勢(shì)仍是炎性損傷，因而TNFAIP3的激活作為一種機(jī)體自身的防御措施可能能夠成為臨床治療LN的一種手段。

2.4 NF-κB參與腎臟纖維化 腎纖維化是LN病程中腎臟發(fā)生的主要病理改變之一。主要過(guò)程包括巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，造成腎結(jié)構(gòu)消融，自身抗體的沉積誘導(dǎo)炎癥、腎小管上皮細(xì)胞與腎間質(zhì)細(xì)胞分泌細(xì)胞外基質(zhì)所致。

巨噬細(xì)胞在腎臟中的浸潤(rùn)是LN患者和動(dòng)物模型的顯著特征，被認(rèn)為是LN病程中最重要的標(biāo)志之一。在腎臟聚集的巨噬細(xì)胞主要來(lái)源于血液中的單核細(xì)胞，可能是由于自身抗體的腎臟沉積及其誘導(dǎo)的炎性環(huán)境促使腎小管上皮細(xì)胞激活TLR4/

NF-κB，進(jìn)而分泌MCP-1，導(dǎo)致單核細(xì)胞在腎臟炎性環(huán)境中轉(zhuǎn)化為活化的巨噬細(xì)胞，上調(diào)組織蛋白酶與基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，進(jìn)而浸潤(rùn)腎間質(zhì)，改變腎實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)[13，20，25-26]。沉積的自身抗體及其免疫復(fù)合物與炎癥環(huán)境共同刺激腎小管上皮細(xì)胞分泌TGF-β1[12]。TGF-β1可激活腎成纖維細(xì)胞Samd通路，上調(diào)I型膠原的分泌，從而參與到腎纖維化進(jìn)程[27]。除此之外，LI等[28]在進(jìn)行乙肝病毒X蛋白誘導(dǎo)腎臟纖維化的實(shí)驗(yàn)當(dāng)中發(fā)現(xiàn)，NF-κB的磷酸化與腎小管上皮細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化呈正相關(guān)，而與MAPK等炎癥通路無(wú)明顯相關(guān)，這提示NF-κB可能是LN病程中腎纖維化的重要分子之一。

2.5 LN治療與NF-κB的關(guān)系 NF-κB在LN病程中作用廣泛，涉及前期自身抗體的產(chǎn)生及后期腎臟的炎性損傷，通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB的活化狀態(tài)可達(dá)到一定的治療目的。JHOU等[29]發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇依賴激活NF-κB上調(diào)FcγRIIB，減少雌性MRL/lpr小鼠脾臟生發(fā)中心B細(xì)胞和骨髓B細(xì)胞的數(shù)量并改善脾腫大。同時(shí)，血清自身抗體含量隨著B細(xì)胞數(shù)量的減少也明顯降低，LN癥狀也得以改善。這提示B細(xì)胞中的NF-κB是LN的一種潛在治療靶點(diǎn)。除調(diào)節(jié)B細(xì)胞活性外，ZHAO等[30]使用特異性NF-κB抑制劑Bay11-7082作用于雌性MRL/lpr小鼠，發(fā)現(xiàn)其能夠阻滯NF-κB的激活，明顯改善腎臟炎癥浸潤(rùn)及抑制炎性小體活化，顯著減少腎臟損傷程度。WU等[31]研究表明青蒿素可通過(guò)抑制NF-κB的磷酸化，減少IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的釋放，達(dá)到緩解狼瘡小鼠腎臟損傷的效果。雖然干預(yù)NF-κB的活化在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中治療LN有著良好的療效，但還未有臨床研究報(bào)道。

3 小 結(jié)

LN作為SLE重要的并發(fā)癥之一，其病程的進(jìn)展關(guān)系著患者生存年限與生活質(zhì)量。對(duì)于其發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)與治療手段的探索，還有很多的不足?，F(xiàn)有研究水平雖不能夠?qū)N的發(fā)病機(jī)制作出完善的解釋，但自身免疫與腎臟炎癥作為L(zhǎng)N的基本特征已經(jīng)被廣泛接受。

目前，LN主要的治療手段是免疫抑制，雖有一定療效，但差強(qiáng)人意。根據(jù)NF-κB在淋巴細(xì)胞分化與腎臟炎癥中的作用，NF-κB的激活很有可能是LN發(fā)病及致病過(guò)程中的重要機(jī)制之一。已有研究通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB的活化進(jìn)而探索LN的治療手段，不論是在淋巴細(xì)胞方面，還是腎臟炎癥方面，都取得了一定進(jìn)展，表明調(diào)控LN進(jìn)展中的NF-κB有望成為治療LN的有效手段。但如何靶向調(diào)控淋巴細(xì)胞及腎臟炎癥相關(guān)細(xì)胞中NF-κB的活性，是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)走向臨床試驗(yàn)的首要難題，望未來(lái)能夠解決此難題，讓靶向調(diào)控NF-κB為臨床治療LN

服務(wù)。

4 參考文獻(xiàn)

[1] INDA-FILHO A，NEUGARTEN J，PUTTERMAN C，et al.Improving outcomes in patients with lupus and end-stage renal disease[J].Semin Dials，2013，26（5）：590-596.

[2] ZHENG L，SINNIAH R，HSU SI.Pathogenic role of NF-kappaB activation in tubulointerstitial inflammatory lesions in human lupus nephritis[J].J Histochem Cytochem，2008，56（5）：517.

[3] PISETSKY DS.Anti-DNA antibodies：quintessential biomarkers of SLE[J].Nat Rev Rheumatol，2016，12（2）：102-110.

[4] BAI Y，TONG Y，LIU Y，et al.Self-dsDNA in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Immunol，2018，191（1）：1-10.

[5] TSUBATA T.B-cell tolerance and autoimmunity[J].F1000 Res，2017，6：391.

[6] SISIRAK V，SALLY B，D'AGATI V，et al.Digestion of Chromatin in Apoptotic Cell Microparticles Prevents Autoimmunity[J].Cell，2016，166（1）：88-101.

[7] AN J，BRIGGS TA，DUMAX-VORZET A，et al.Tartrate-Resistant Acid Phosphatase Deficiency in the Predispo-

sition to Systemic Lupus Erythematosus[J].Arthritis Rheumatol，2016，69（1）：131-142.

[8] CROW YJ，CHASE DS，LOWENSTEIN SCHMIDT J，et al.Characterization of human disease phenotypes associated with mutations in TREX1，RNASEH2A，RNASEH2B，RNASEH2C，SAMHD1，ADAR，and IFIH1[J].A J Med Genet A，2015，167A（2）：296-312.

[9] MARTIN M，BLOM AM.Complement in removal of the dead-balancing inflammation[J].Immunol Rev，2016，274（1）：218-232.

[10] STAMATIADES EG，TREMBLAY ME，BOHM M，et al.

Immune Monitoring of Trans-endothelial Transport by Kidney-Resident Macrophages[J].Cell，2016，166（4）：991-1003.

[11] KRISHNAN MR，WANG C，MARION TN.Anti-DNA autoantibodies initiate experimental lupus nephritis by binding directly to the glomerular basement membrane in mice[J].Kidney Int，2012，82（2）：184-192.

[12] YUNG S，NQ CY，HO SK，et al.Anti-dsDNA antibody induces soluble fibronectin secretion by proximal renal tubular epithelial cells and downstream increase of TGF-β1 and collagen synthesis[J].J Autoimmun，2015（58）：111-122.

[13] DAVIDSON A.What is damaging the kidney in lupus nephritis？[J].Nat Rev Rheumatol，2016，12（3）：

143-153.

[14] P?REZ DE LEMA G，MAIER H，NIETO E，et al.Chemokine expression precedes inflammatory cell infiltration and chemokine receptor and cytokine expression during the initiation of murine lupus nephritis[J].J Am Soc Nephrol，2001，12（7）：1369-1382.

[15] DE SILVA NS，SILVA K，ANDERSON MM，et al.Impairment of Mature B Cell Maintenance upon Combined Deletion of the Alternative NF-κB Transcription Factors RELB and NF-κB2 in B Cells[J].J Immunol，2016，196（6）：2591-2601.

[16] DERUDDER E，HERZOG S，LABI V，et al.Canonical NF-κB signaling is uniquely required for the long-term persistence of functional mature B cells[J].Proc Natl Acad Sci USA，2016，113（18）：5065-5070.

[17] STERI M，ORR? V，IDDA ML，et al.Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk[J].N Engl J Med，2017，376（17）：1615-1626.

[18] JOSEFOWICZ SZ，LU LF，RUDENSKY AY.Regulatory T cells：mechanisms of differentiation and function[J].Annu Rev Immunol，2012（30）：531-564.

[19] POLESSO F，SARKER M，ANDERSON A，et al.Constitutive expression of NF-κB inducing kinase in regulatory T cells impairs suppressive function and promotes instability and pro-inflammatory cytokine production[J].

Sci Rep，2017，7（1）：14779.

[20] ZHANG H，F(xiàn)U R，GUO C，et al.Anti-dsDNA antibodies bind to TLR4 and activate NLRP3 inflammasome in lupus monocytes/macrophages[J].J Transl Med，2016，14（1）：156.

[21] ZHANG H，ZHAO C，WANG S，et al.Anti-dsDNA antibodies induce inflammation via endoplasmic reticulum stress in human mesangial cells[J].J Transl Med，2015，13（1）：178.

[22] FU R，GUO C，WANG S，et al.Podocyte Activation of NLRP3 Inflammasomes Contributes to the Development of Proteinuria in Lupus Nephritis[J].Arthritis Rheumatol，2017，69（8）：1636-1646.

[23] LIU Z，WANG X，WANG Y，et al.NLRP3 inflammasome activation regulated by NF-κB and DAPK contributed to paraquat-induced acute kidney injury[J].Immunol Res，2017，65（3）：687-698.

[24] LI M，SHI X，QIAN T，et al.A20 overexpression alleviates pristine-induced lupus nephritis by inhibiting the NF-κB and NLRP3 inflammasome activation in macrophages of mice[J].Int J Clin Exp Med，2015，8（10）：17430-17440.

[25] DING Y，LIAO W，HE X，et al.CSTMP Exerts Anti-Inflammatory Effects on LPS-Induced Human Renal Prox

（下轉(zhuǎn)第76頁(yè)）

（上接第57頁(yè)）

imal Tubular Epithelial Cells by Inhibiting TLR4-Mediated NF-κB Pathways[J].Inflammation，2016，39（2）：849-859.

[26] BETHUNAICKAN R，BERTHIER CC，RAMANUJAM M，et al.A unique hybrid renal mononuclear phagocyte activation phenotype in murine systemic lupus erythematosus nephritis[J].J Immunol，2011，186（8）：4994-5003.

[27] LU J，SHI J，LI M，et al.Activation of AMPK by metformin inhibits TGF-β-induced collagen production in mouse renal fibroblasts[J].Life Sci，2015（127）：59-65.

[28] LI M，HU L，ZHU F，et al.Hepatitis B virus X protein promotes renal epithelial-mesenchymal transition in human renal proximal tubule epithelial cells through the activation of NF-κB[J].Int J Mol Med，2016，38（2）：513-520.

[29] JHOU JP，CHEN SJ，HUANG HY，et al.Upregulation of FcγRIIB by resveratrol via NF-κB activation reduces B-cell numbers and ameliorates lupus[J].Exp Mol Med，2017，49（9）：e381.

[30] ZHAO J，ZHANG H，HUANG Y，et al.Bay11-7082 attenuates murine lupus nephritis via inhibiting NLRP3 inflammasome and NF-κB activation[J].Int Immunopharmacol，2013，17（1）：116-122.

[31] WU X，ZHANG W，SHI X，et al.Therapeutic effect of artemisinin on lupus nephritis mice and its mechanisms[J].

Acta Biochim Biophys Sin（Shanghai），2010，42（12）：916-923.

收稿日期：2018-01-05；修回日期：2018-03-28