黃櫻 袁琳 趙東波 鞏萱 陸雯

珠海市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 珠海 519000

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是由于絕經(jīng)后雌激素缺乏導(dǎo)致骨量減少、骨組織結(jié)構(gòu)被破壞，使骨脆性和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的一類(lèi)多因素疾病。糖尿病是一種代謝性疾病，其發(fā)病率和死亡率都很高。糖尿病患者有各種骨骼疾病，包括骨量減少或骨質(zhì)疏松癥、糖尿病足綜合征[1]。糖尿病患者的骨骼和礦物質(zhì)異?？赡苁怯梢葝u素缺乏或抵抗和高血糖對(duì)骨和骨髓微環(huán)境的直接影響，骨基質(zhì)蛋白的晚期糖基化終產(chǎn)物，異常的細(xì)胞因子和脂肪因子的產(chǎn)生及其對(duì)骨細(xì)胞的不利影響，和神經(jīng)肌肉/骨骼相互作用受損[2-3]。骨質(zhì)疏松癥是糖尿病患者最重要的代謝性骨病[2-3]。在國(guó)外女性健康研究中對(duì)32 089名絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，1型糖尿病(type 1 diabetes，T1DM)婦女報(bào)告髖部骨折的可能性是無(wú)T1DM婦女的12倍[4]。然而，與無(wú)2型糖尿病(T2DM)的女性相比，T2DM女性的髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)也高1.7倍[4]。作為主要通過(guò)抑制肝臟葡萄糖生成而起作用的抗高血糖劑，二甲雙胍被廣泛用作T2DM患者的一線(xiàn)治療藥物[5]。據(jù)報(bào)道，二甲雙胍可通過(guò)腺苷50磷酸單酯活化蛋白激酶(AMPK)激活并隨后誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)表達(dá)誘導(dǎo)MC3T3-E1成骨細(xì)胞分化和骨基質(zhì)合成。通過(guò)刺激Runx2和胰島素生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)產(chǎn)生，增加成骨細(xì)胞增殖，堿性磷酸酶活性和大鼠原代成骨細(xì)胞中形成的礦化結(jié)節(jié)的數(shù)量，促進(jìn)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)變[6]。雙膦酸鹽(bisphosphonates，BPs)是治療骨質(zhì)疏松癥最常用的藥物，在治療3～5年后可顯著降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]?？紤]到BPs治療骨質(zhì)疏松癥的療效以及二甲雙胍對(duì)成骨的積極作用，本研究探索二甲雙胍對(duì)阿侖膦酸鈉治療骨質(zhì)疏松癥合并T2DM患者的療效，以此來(lái)證實(shí)二甲雙胍對(duì)骨健康的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院門(mén)診及住院的120例T2DM伴骨質(zhì)疏松癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)2013年指南中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。(2)骨密度(bone mineral density，BMD)低于同性別骨峰值≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，患者均有全身多處骨痛等臨床癥狀，符合骨質(zhì)疏松癥的診斷。(3) 3個(gè)月內(nèi)未用抗骨質(zhì)疏松藥物，無(wú)二甲雙胍服用史。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有慢性?xún)?nèi)分泌系統(tǒng)疾病如甲狀腺疾病或糖尿??；患有急性或慢性?xún)?nèi)科疾病如心臟、肝臟和腎臟疾??；使用甾體藥物(潑尼松龍、地塞米松和倍他米松)；在過(guò)去6個(gè)月內(nèi)使用激素療法；或在過(guò)去2年中使用抗骨質(zhì)疏松藥物(雷洛昔芬、雙膦酸鹽等)；有吸煙史或飲酒史的女性也被排除在外。共有120例患者納入本研究，患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。入組患者年齡50～78歲，平均(63.4±11.7)歲，平均絕經(jīng)年齡為(48.3±4.34)歲，平均身高(157.8±7.8) cm，平均體重 (56.8±10.2) kg。113例患者均完成藥物治療12個(gè)月后的隨訪(fǎng)。2組患者的年齡、絕經(jīng)時(shí)間、病情等資料經(jīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者給予鈣爾奇D 600 mg餐前服用，每日1次，同時(shí)均予以運(yùn)動(dòng)、飲食健康宣教，血糖控制平穩(wěn)，糖化血紅蛋白在6%～9%。所有患者均給予阿侖膦酸鈉(商品名福善美，F(xiàn)osamax，意大利默沙東藥廠(chǎng))70 mg治療，每周1次，清晨空腹服用，用一滿(mǎn)杯白開(kāi)水送服，服藥后30 min內(nèi)不能臥床，應(yīng)取坐位或活動(dòng)站立位，至少30 min后才能進(jìn)食。治療組添加二甲雙胍0.5 g/d治療，治療為期6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療后3個(gè)月和6個(gè)月評(píng)價(jià)患者骨痛程度、骨密度和生活質(zhì)量。骨痛程度采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(visual analog scoring，VAS)進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高疼痛越劇烈；采用美國(guó)通用公司生產(chǎn)的雙能X 線(xiàn)骨密度測(cè)量?jī)x測(cè)定骨密度，測(cè)量部位為腰椎 L1～4及左股骨頸的骨密度；清晨采所有患者空腹靜脈血5 mL，離心分離血清。骨代謝指標(biāo)的檢測(cè)：使用英國(guó)IDS公司及美國(guó)R&D公司提供的試劑盒測(cè)定骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，B-ALP)和抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate resistant acid phosphatase-5b，TRACP-5b)的水平。同時(shí)記錄不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組人群干預(yù)前后VAS評(píng)分、骨密度及骨代謝指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后 VAS評(píng)分比較

兩組患者藥物干預(yù)治療3個(gè)月、6個(gè)月后，兩組患者VAS評(píng)分均較治療前有很大改善(P<0.05)，且兩組之間的VAS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較(分，

注：與本組治療前后比較，*P<0.05；與對(duì)照組同期比較，#P<0.05。

2.2 血清B-ALP及TRACP-5b的改變

藥物治療3個(gè)月及6個(gè)月后兩組血清B-ALP和TRACP-5b水平較治療前顯著降低(P<0.05)；兩組之間的B-ALP和TRACP-5b水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者B-ALP和TRACP-5b比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)期對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.3 治療后BMD 的改變

藥物干預(yù)治療后3個(gè)月及6個(gè)月，兩組患者腰椎及髖部骨密度均顯著高于治療前(P<0.05)，且同一時(shí)間點(diǎn)治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組間BMD比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與同時(shí)期對(duì)照組比較，#P<0.05。

2.4 不良反應(yīng)

治療后，治療組4例患者發(fā)生便秘和胃腸道反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)5例便秘和胃腸道反應(yīng)，但均在對(duì)癥處理后緩解。兩組藥物反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

每年由于全球骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨折超過(guò)890萬(wàn)[9]。估計(jì)到2050年全球髖部骨折發(fā)病率增加240%，同時(shí)由于人口老齡化，拉丁美洲骨折會(huì)增加400%～700%[10]。骨質(zhì)疏松性骨折導(dǎo)致住院時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，在這些骨折中，75%的受影響的女性患者出現(xiàn)股骨頸損傷，并伴有不同程度的疾病死亡率[10]。盡管糖尿病患者的骨骼疾病已有報(bào)道，但糖尿病患者對(duì)骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性及其臨床意義尚存在爭(zhēng)議[3,11-12]。許多研究顯示1型糖尿病患者骨量減少和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，但2型糖尿病患者存在這種風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)存在爭(zhēng)議[13]。發(fā)現(xiàn)BMD和體重增加，加上以前的流行病學(xué)研究表明骨折風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加甚至減少，導(dǎo)致有人猜測(cè)2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低[13]。然而，最近的流行病學(xué)和臨床研究為2型糖尿病患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)增加提供了實(shí)質(zhì)性證據(jù)，盡管BMD增加或獨(dú)立于BMD[13]。骨質(zhì)疏松癥和糖尿病是慢性疾病，患病率日益增加。兩者都有顯著的相關(guān)發(fā)病率和死亡率，如果治療不充分可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果。

雙膦酸鹽是無(wú)機(jī)焦磷酸鹽類(lèi)似物，其積聚在骨表面上并通過(guò)破骨細(xì)胞凋亡抑制骨吸收。 它們廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥，在減少脆性骨折方面有較好的臨床療效。阿侖膦酸鹽是最常見(jiàn)的雙膦酸鹽，特別廣泛用于絕經(jīng)后婦女。這種藥物在患有這種疾病的男性中也顯示出有希望的結(jié)果[14]。許多隨機(jī)臨床試驗(yàn)證實(shí)了阿侖膦酸鈉在改善骨密度和降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的療效[14]。有研究報(bào)道服用10 mg/d的藥物不僅有效，而且不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)最小[15]，現(xiàn)在每周的用藥劑量越來(lái)越受歡迎。然而，許多研究報(bào)道不同劑量的藥物的治療效果沒(méi)有顯著差異[16]。本研究中使用每周70 mg阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并2型糖尿病，效果較好，不管是骨密度還是VAS評(píng)分以及骨代謝指標(biāo)都有較好的作用。

較少的研究調(diào)查了二甲雙胍對(duì)骨骼的影響，較多的數(shù)據(jù)更支持二甲雙胍的成骨作用。據(jù)報(bào)道，2個(gè)月的二甲雙胍治療可預(yù)防大鼠卵巢切除術(shù)引起的骨質(zhì)流失，提示二甲雙胍對(duì)骨質(zhì)流失的保護(hù)作用[17]。與這些研究一致，在大鼠中用二甲雙胍治療2周可增加股骨干骺端的小梁體積、骨細(xì)胞密度和成骨細(xì)胞數(shù)。此外，當(dāng)與羅格列酮一起給藥時(shí)，二甲雙胍阻止羅格列酮對(duì)骨的抗成骨作用[17]。最近在胰島素抵抗小鼠中進(jìn)行的一項(xiàng)研究也表明，與羅格列酮相比，給予6周的二甲雙胍保護(hù)股骨結(jié)構(gòu)，盡管二甲雙胍對(duì)腰椎沒(méi)有影響。然而，很少有臨床研究顯示二甲雙胍對(duì)骨骼健康有益[17]。研究表明二甲雙胍有助于減少糖尿病患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。更多研究證實(shí)羅格列酮單獨(dú)治療或羅格列酮聯(lián)合二甲雙胍治療與單用二甲雙胍相比，骨折風(fēng)險(xiǎn)更高[17]。有研究中二甲雙胍組患者的骨形成指標(biāo)與羅格列酮組相比有所下降[17]。

本研究中的治療組在阿侖膦酸鈉治療的基礎(chǔ)上添加二甲雙胍治療，較對(duì)照組使用阿侖膦酸鈉治療的效果更佳，這些結(jié)果表明治療組取得更好的療效歸功于二甲雙胍。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有多種分化能力，對(duì)骨修復(fù)具有巨大的治療潛力，包括RUNX2、堿性磷酸酶和骨橋蛋白在內(nèi)的成骨基因?qū)τ诠撬栝g充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化至關(guān)重要。最近的研究表明二甲雙胍可以誘導(dǎo)MC3T3E1細(xì)胞和骨髓祖細(xì)胞的成骨分化[18]。本研究發(fā)現(xiàn)阿侖膦酸鈉治療后B-ALP及TRACP-5b水平顯著降低，而二甲雙胍聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療組的B-ALP較對(duì)照組高，這表明阿侖膦酸鈉顯著降低患者的骨轉(zhuǎn)換速度，因此成骨及破骨細(xì)胞活性均降低；而二甲雙胍在可以增加成骨細(xì)胞的活性，因此最終表現(xiàn)為骨密度增加、VAS評(píng)分降低。

總的來(lái)說(shuō)，二甲雙胍有助于增加阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并2型糖尿病的療效。