張俐 楊云龍 崔妍 吳永華

南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院/蘇州市立醫(yī)院老年科，江蘇 蘇州 215002

骨質(zhì)疏松被稱為“沉默的疾病”，因?yàn)樗ǔＪ菬o痛的、悄無聲息的，直至發(fā)生了骨折。人口老化程度越高，骨質(zhì)疏松的患病人數(shù)越多。老年人群中骨質(zhì)疏松的患病率隨著年齡的增大而增高。老年性骨質(zhì)疏松患者的骨代謝常被認(rèn)為呈低轉(zhuǎn)換型[1]，但也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一部分老年骨質(zhì)疏松患者的骨代謝是活躍的[2]。唑來膦酸鈉是第三代雙膦酸鹽，有抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收的作用，是目前在臨床中廣泛應(yīng)用的一種含氮的靜脈雙膦酸鹽類藥物，發(fā)熱、骨痛、肌痛等不適是唑來膦酸鈉常見的急性期不良反應(yīng)(acute-phase response，APR)表現(xiàn)[3]。

80歲以上老年人常合并多種慢性疾病，肝腎功能有不同程度減退，抗骨質(zhì)疏松治療中需要尤其注意其安全性和不良反應(yīng)。80歲以上高齡骨質(zhì)疏松患者骨轉(zhuǎn)換是否都低，是否適合接受抗骨吸收治療，是否能耐受唑來膦酸的急性期不良反應(yīng)，目前討論的并不多，是需要關(guān)注的問題。因此，本研究收集了我院就診的80歲以上骨質(zhì)疏松患者資料，與65～80歲和65歲以下絕經(jīng)后患者骨代謝指標(biāo)對比，并觀察唑來膦酸急性期不良反應(yīng)的耐受情況。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2011年1月-2017年9月在我院老年科或骨質(zhì)疏松科就診的骨質(zhì)疏松患者216例，均未曾接受抗骨質(zhì)疏松藥物治療，年齡45～93歲，女性182例，男性34例。研究對象均符合中國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2011年)的原發(fā)性骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性骨質(zhì)疏松；②嚴(yán)重肝腎功能不全，Cockcroft公式計(jì)算肌酐清除率<35 mL/min；③3個月內(nèi)臨床骨折病史；④1個月內(nèi)發(fā)熱或有感染性疾病史；⑤曾有雙膦酸鹽、雌激素、甲狀旁腺激素等影響骨代謝藥物使用史。本研究患者均知情且簽署知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)通過。

1.2 分組方法及觀察指標(biāo)

216例患者按年齡分為高齡老年組(年齡≥80歲)和非高齡老年組(65歲≤年齡<80歲)及絕經(jīng)后非老年組(年齡<65歲絕經(jīng)后女性)。所有患者詳細(xì)詢問病史，記錄既往骨質(zhì)疏松診療情況，進(jìn)行體格檢查，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，均在使用抗骨質(zhì)疏松藥物之前留取清晨空腹靜脈血，送生化室查堿性磷酸酶(alkaline phosphates，ALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)、血淋巴細(xì)胞總數(shù)(L)、血肌酐(Cr)；采用化學(xué)發(fā)光法測定血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(C-terminal telopeptide of type I collagen，CTX)、Ⅰ型原膠原N-端前肽(procollagen type 1 N-peptide，P1NP)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)；酶聯(lián)免疫吸附法測定25羥維生素D[25 hydroxy vitamin D，25(OH)D]。用Cockcroft公式估算肌酐清除率。比較組間各臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異。

所有入組患者評估雙膦酸鹽的使用禁忌，結(jié)合患者自身意愿，140例患者予唑來膦酸5 mg(Novartis Pharma Schweiz AG，商品名密固達(dá))靜脈滴注治療。給藥前予0.9%氯化鈉注射液500～1 000 mL靜脈滴注水化。配合使用鈣片(碳酸鈣D 600 mg/d)及維生素D(骨化三醇0.25 μg/d或阿法迪三0.25 μg/d)口服。按年齡分為80+組(年齡80～93歲)和80-組(年齡58～80歲)，觀察對比兩組輸注唑來磷酸后兩周內(nèi)出現(xiàn)APR的情況。登記不良反應(yīng)具體表現(xiàn)及開始、持續(xù)時間，給予物理降溫、增加補(bǔ)液等對癥處理，體溫超過38.5 ℃時予非甾體類抗炎藥口服。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 高齡老年組與非高齡老年組、絕經(jīng)后非老年組間各臨床指標(biāo)比較

3組間BMI、血鈣、血磷、ALP、外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非高齡老年組血肌酐水平高于絕經(jīng)后非老年組(P=0.01)；高齡老年組與絕經(jīng)后非老年組比較，血肌酐偏高(P=0.000)，25(OH)D 水平偏低(P=0.007)，甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平偏高(P=0.032)。隨著分組平均年齡的增大，CTX與P1NP有下降趨勢，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表1。

2.2 初次使用密固達(dá)治療的80歲以下組(80-組)與80歲以上組(80+組)APR比較

APR在兩組均常見，80+組的APR總體發(fā)生率與80-組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其中發(fā)熱、肌骨痛的發(fā)生率在80+組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表1 高齡老年組與非高齡老年組、絕經(jīng)后非老年組間一般資料及骨代謝指標(biāo)比較

注：*：與絕經(jīng)后組比較，P<0.05；**：與絕經(jīng)后組比較，P<0.01。

表2 80歲以上組及80歲以下組間急性期不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n/%)

單純心悸不伴其他不良反應(yīng)者兩例(均80歲以下)，心率110～120次/min，心電圖提示“竇性心動過速”，觀察48 h后心率逐漸恢復(fù)正常。1例(84歲)輸注唑來膦酸當(dāng)天下午午睡后出現(xiàn)頭昏伴偏側(cè)肢體乏力，結(jié)合查體及輔助檢查后診斷短暫性腦缺血發(fā)作，經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)。8例胸悶患者中，5例(80歲以上4例)胸悶癥狀重，其中3例有冠心病、心絞痛病史，經(jīng)心電圖及心肌酶等檢查后排除急性心肌梗死，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)。10例患者(80歲以上4例)骨痛、乏力超過3 d，持續(xù)5～10 d癥狀緩解。5例患者(80歲以上3例，80歲以下2例)發(fā)熱3 d以上，伴咳嗽咳痰，查血炎癥指標(biāo)明顯升高，其中4例經(jīng)抗感染及對癥處理1周內(nèi)癥狀緩解。另1例(78歲)有冠心病、房顫病史，入院時肌酐70 μmol/L，Cockcroft公式估算肌酐清除率37.48 mL/min，靜滴密固達(dá)5 mg后發(fā)熱4 d，最高39.2 ℃，伴尿少、浮腫、心衰、血肌酐進(jìn)行性上升，最高達(dá)269 μmol/L，經(jīng)抗感染、利尿、補(bǔ)液、糾酸、對癥等處理，兩周時病情好轉(zhuǎn)，肌酐降至110.3 μmol/L。有5例患者(80歲以上3例)及家屬因覺藥物不良反應(yīng)大而明確表示不接受第2年再次輸注唑來膦酸。

3 討論

空腹血清P1NP和CTX是中國骨質(zhì)疏松診療指南中推薦的反映骨形成和骨吸收敏感性較高的兩種骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物[4]，用于骨質(zhì)疏松癥的診斷和監(jiān)測評估治療效果。CTX偏高提示骨轉(zhuǎn)換活躍，此類骨質(zhì)疏松者使用骨吸收抑制劑更合適；CTX明顯降低者，提示骨轉(zhuǎn)換相對偏低，若使用骨吸收抑制劑效果不佳，則可酌情使用骨形成促進(jìn)劑[5]。

本研究結(jié)果顯示，80歲以上老年骨質(zhì)疏松癥患者CTX和P1NP的平均水平較80歲以下骨質(zhì)疏松癥患者略低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，80歲以上老年骨質(zhì)疏松癥患者中血清CTX的值處于0.14～1.16 ng/mL，既有低轉(zhuǎn)換型者，也有高轉(zhuǎn)換型者。金挺美等[6]的研究提示相當(dāng)比例的老年女性骨質(zhì)疏松患者的CTX是偏高的，適合使用雙膦酸鹽類藥物治療。老年骨質(zhì)疏松癥由于增齡和雌激素缺乏使免疫系統(tǒng)表現(xiàn)為持續(xù)性低度活化的炎癥狀態(tài)，體內(nèi)炎癥因子促進(jìn)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)和核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的表達(dá)，以及低水平的25(OH)D，均可刺激破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)、骨吸收增加[4]。

雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收，是治療骨質(zhì)疏松的常用藥物。唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽，已被多個指南批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥，增加骨質(zhì)疏松癥患者的骨量，并治療和預(yù)防糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松。臨床上觀察到初次靜脈使用唑來膦酸鈉后常出現(xiàn)APR，由于部分患者對可能發(fā)生發(fā)熱、肌骨痛、頭昏、乏力等急性期癥狀的恐懼而降低了藥物使用接受程度以及再次使用的依從性。

目前有關(guān)唑來膦酸鈉的APR觀察研究對象多為絕經(jīng)后女性[7-8]，80歲以上的觀察對象數(shù)量少，且未觀察高齡老年APR的特點(diǎn)。80歲以上老年人作為老年人群中的一個特殊群體，大多數(shù)疾病的診療指南或共識并不適用于高齡老年人。比如2016年《中國成人血脂異常防治指南》中明確指出對于≥80歲高齡老年的他汀藥物治療靶目標(biāo)值不做特別推薦[9]。因此本研究觀察了75例80歲以上骨質(zhì)疏松患者在排除禁忌后使用唑來磷酸鈉5 mg輸注治療后的急性期不良反應(yīng)，與65例80歲以下者對比，發(fā)現(xiàn)發(fā)熱、肌骨痛等癥狀顯著減少，其他如頭昏、頭痛、乏力等急性期伴隨癥狀常見。Ding等[10]研究也發(fā)現(xiàn)在APR中，75歲以上者發(fā)熱發(fā)生率更低。APR的病理生理機(jī)制尚未完全清楚，目前認(rèn)為可能與外周T細(xì)胞亞群、γδT細(xì)胞受體淋巴細(xì)胞暴露于唑來膦酸后可分化形成效應(yīng)記憶T細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子有關(guān)[11]。筆者推測高齡老年人發(fā)熱、肌骨痛等典型炎癥癥狀減少可能與增齡性的細(xì)胞免疫功能減退[12]、促炎細(xì)胞因子活性降低有關(guān)，盡管外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)可無明顯改變。而由于高齡骨質(zhì)疏松者合并冠心病、高血壓、糖尿病等共病的增多，在用藥后更易表現(xiàn)頭昏、胸悶、乏力等非特異性癥狀。

研究還發(fā)現(xiàn)，高齡老年骨質(zhì)疏松患者初次接受唑來膦酸靜滴后出現(xiàn)的APR大部分在3 d內(nèi)癥狀可逐漸緩解，部分患者癥狀可延長至1周左右，部分發(fā)熱、胸痛、胸悶嚴(yán)重的需注意心腦血管等其他共病的存在，積極處理。本研究中一例患者處慢性腎病3期，在輸液后出現(xiàn)發(fā)熱、浮腫、尿少，血肌酐進(jìn)行性升高，經(jīng)積極抗炎、糾酸、補(bǔ)液、利尿等處理后逐漸好轉(zhuǎn)。盡管國外資料顯示，骨質(zhì)疏松患者靜脈使用唑來膦酸后并發(fā)急性腎功能不全是少見的，但是預(yù)先存在腎功能不全病史或其他危險因素的患者(如高齡、腎毒性藥物或利尿劑聯(lián)用)對于有慢性腎損害以及中度腎損傷尤其存在急性腎灌注不足的情況時仍需謹(jǐn)慎使用該藥物[13]。其他少見或罕見的急性期不良反應(yīng)，如皮疹、眼痛、虹膜炎等在本研究人群中未發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，80歲以上高齡老年骨質(zhì)疏松患者骨代謝并非都表現(xiàn)為低轉(zhuǎn)換。在排除禁忌證后初次使用5 mg唑來膦酸靜滴，急性期不良反應(yīng)常見，臨床處理后均能耐受并好轉(zhuǎn)。對有明確適應(yīng)證而無禁忌證的高齡骨質(zhì)疏松患者不應(yīng)過分擔(dān)心唑來膦酸的不良反應(yīng)而放棄使用。80歲以上老年患者由于發(fā)熱、肌骨痛等常見的急性期不良反應(yīng)發(fā)生率低于年齡較輕者，故更需要關(guān)注其他非特異性癥狀，如果用藥后出現(xiàn)頭昏、胸悶、乏力等一些癥狀而無明顯心腦血管急性事件證據(jù)者，也要考慮可能是藥物的不良反應(yīng)所致。對于有慢性腎損害，腎灌注不足危險因素存在，尤其是肌酐清除率接近35 mL/min的老年骨質(zhì)疏松患者，需非常謹(jǐn)慎地選擇雙膦酸鹽類藥物。

由于本研究納入病例數(shù)不多，屬回顧性研究，有一定局限性。希望未來通過增加病例數(shù)，細(xì)化年齡分層，繼續(xù)觀察總結(jié)。此外，APR的出現(xiàn)是否會影響雙膦酸鹽藥物療效也需進(jìn)一步探討。