郭魚波 郭林濤 沈靜 郝艷方 裴曉華

1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029

乳腺癌是發(fā)生在乳腺上皮組織的一種高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，好發(fā)于乳房的外上象限，是女性最常見的惡性腫瘤之一。據(jù)報道[1]，美國每年有近40 000女性死于乳腺癌。2017年發(fā)布的中國癌癥數(shù)據(jù)報告顯示，中國大城市女性乳腺癌發(fā)病率占59.7%，乳腺癌發(fā)病率增長很快，為每年3%～4%，治療水平很低，5年生存率仍不到60%，已成為當(dāng)前社會的重大公共衛(wèi)生問題。隨著醫(yī)療水平的提高，乳腺癌患者早期檢測發(fā)現(xiàn)及輔助治療的應(yīng)用，使得乳腺癌Ⅰ～Ⅲ期患者存活率高達80%[2]。2014年美國臨床腫瘤學(xué)會指出，乳腺癌患者生存期>3年者，其中半數(shù)以上患有骨質(zhì)疏松[3]。中國乳腺癌患者中約70%為激素受體陽性[4]，內(nèi)分泌治療是絕經(jīng)前后雌、孕激素受體陽性(ER+、PR+)乳腺癌患者的一線治療手段[5]。乳腺癌患者接受內(nèi)分泌輔助治療可最大程度實現(xiàn)原發(fā)病灶、區(qū)域淋巴結(jié)降期，然而體內(nèi)雌激素水平明顯降低極易引起骨質(zhì)疏松，甚至骨折。其中，髖部骨折有極高的死亡率，是最嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松性骨折。因此，乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松逐漸引起了人們的關(guān)注，并成為研究的熱點。本文針對乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制及中醫(yī)藥的防治前景作以下綜述。

1 乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松

1.1 乳腺癌內(nèi)分泌治療的作用機制

乳腺癌在臨床上根據(jù)免疫組化情況，可以分為Luminal A(ER+，PR+，Her-2-，Ki-67<14%)、Luminal B(Her-2+，ER+；Her-2-，ER+，PR-，Ki-67≥14%)、Her-2過表達擴增(ER-、PR-、Her-2+)、Basal-like型(三陰性乳腺癌)(ER-、PR-、Her-2-)。乳腺癌是一種激素依賴性的腫瘤，體內(nèi)癌細(xì)胞的生長受多種激素的調(diào)控。其中，雌激素能刺激絕大部分乳腺腫瘤的生長，在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著舉足輕重的作用，而內(nèi)分泌治療則是通過抑制雌激素的作用從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。乳腺癌內(nèi)分泌治療是乳腺癌激素受體陽性患者的一線治療，是使腫瘤降期并縮小手術(shù)范圍，實現(xiàn)保乳改善預(yù)后的主要原因。針對激素受體陽性、難以耐受手術(shù)的乳腺癌患者療效顯著，安全性高。乳腺癌內(nèi)分泌治療的機制有：(1)控制雌激素的產(chǎn)生，對于雌激素來源于卵巢的絕經(jīng)前患者行卵巢去勢或抑制，阻止絕經(jīng)后患者的激素芳香化作用；(2)調(diào)控雌激素的作用：用藥物封閉雌激素受體，或者下調(diào)雌激素受體水平[6]。

絕經(jīng)前期乳腺癌患者中90%以上雌二醇是卵巢促性腺激素和黃體激素作用下產(chǎn)生的，少量來源于性腺外組織(如肌肉、脂肪)中的芳香化酶將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇。絕經(jīng)前期阻斷雌激素的合成方法：去勢療法如卵巢切除術(shù)和卵巢放療，使卵巢分泌雌激素的功能永久喪失；促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin-releasing hormone，Gn-RH)如戈舍瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林，通過下調(diào)垂體Gn-RH受體，從而抑制促黃體生成激素和卵泡刺激素的釋放，減少卵巢中雌二醇的主要來源，給藥方式是每月皮下注射。

絕經(jīng)后乳腺癌患者外周組織的芳香化作用產(chǎn)生的雌激素是雌激素的全部來源。絕經(jīng)后早期乳腺癌的輔助內(nèi)分泌治療包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑如托瑞米芬和他莫昔芬，競爭性地與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，每日口服給藥。卵巢功能缺失的婦女雌激素主要由腎上腺雄激素在外周組織中被細(xì)胞色素P450芳香化酶轉(zhuǎn)化而來。芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)通過抑制芳香化酶降低雌激素水平，如阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、氨魯米特等，每日口服給藥。雌激素受體降低調(diào)節(jié)劑氟維司群競爭性地與ER結(jié)合后可使ER蛋白迅速降解和消失，給藥方式是每月肌肉注射。孕激素可作為絕經(jīng)后進展期乳腺癌的第三、第四線治療，如甲地孕酮每天口服給藥、甲羥孕酮肌注。

1.2 乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松是由多種原因引起的，以單位體積內(nèi)骨組織量減少為特點的全身性代謝性骨病變，臨床以骨骼疼痛、易于骨折為特征。乳腺癌內(nèi)分泌治療[尤其是芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AIs)對骨的影響最為明確]會加速乳腺癌患者骨量的丟失引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松即乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松，升高骨折的風(fēng)險，甚至導(dǎo)致死亡[7]。通過分析乳腺癌內(nèi)分泌治療對骨代謝影響的相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)乳腺癌內(nèi)分泌治療如戈舍瑞林、他莫昔芬片和AIs如來曲唑片、阿那曲唑等均可降低患者的骨密度(bone mineral density，BMD)，引起骨質(zhì)疏松[8]，具體作用機制尚未見文獻報道。通過給予破骨細(xì)胞抑制劑雙膦酸鹽類如氯膦酸二鈉和唑來膦酸鈉和內(nèi)分泌藥物聯(lián)合治療后，激素受體陽性的乳腺癌患者的骨密度明顯升高，骨量減少，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯降低(見表1)。可見，明確乳腺癌內(nèi)分泌治療引起骨質(zhì)疏松的作用機制，對臨床用藥有非常重要的指導(dǎo)意義。

表1 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者骨代謝的影響

2 乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的雌激素作用機制

骨和乳腺均對雌激素有高度敏感性，乳腺癌患者接受內(nèi)分泌一線治療后，雌激素明顯下降，多會引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，抑制成骨細(xì)胞的形成，增強破骨細(xì)胞的活性，使成骨細(xì)胞不能及時填補破骨細(xì)胞形成的骨吸收陷窩，從而形成乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松。究其原因，乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的形成是由于雌激素缺乏導(dǎo)致破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、維生素D、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)之間的相互作用發(fā)生改變。

2.1 雌激素與雌激素受體

雌激素是一種脂溶性類固醇激素，由卵巢、胎盤、睪丸及腎上腺皮質(zhì)分泌，在骨代謝中起著重要作用，會促進鈣的吸收和沉積。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨質(zhì)疏松形成的一個主要原因是雌激素降低引起的骨質(zhì)失衡。

雌激素受體是屬于甾類激素超家族的核受體，可與激素發(fā)生特異性結(jié)合，形成激素-受體復(fù)合物，從而使激素發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。雌激素受體的結(jié)構(gòu)從N端到C端分為A、B、C、D、E、F6個區(qū)，如圖1。雌激素受體分為雌激素核受體(nuclear estrogen receptor，nER)和膜性受體(membranous estrogen receptor，mER)；其中nER包括ERα和ERβ兩種，ERβ的功能和ERα相似；mER包括G蛋白偶聯(lián)雌激素受體、ER-X、Gαq-ER及核受體的膜性成分[17]。當(dāng)活化蛋白1(activator protein 1，AP-1)位點與ERα結(jié)合時，雌二醇(E2)可誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，與ERβ結(jié)合時則會抑制轉(zhuǎn)錄作用。ERα的配體非依賴轉(zhuǎn)錄激活功能AF-1(activation function-1)功能區(qū)對于各種雌激素受體反應(yīng)元件(estrogen response element，ERE)的刺激反應(yīng)活躍，可以誘導(dǎo)應(yīng)答基因的表達。配體依賴的轉(zhuǎn)錄功能區(qū)AF-2的螺旋12能識別雌激素激動作用或拮抗作用，從而使雌激素受體呈現(xiàn)不同的構(gòu)型。ER受體的活化可以通過與配體結(jié)合發(fā)生磷酸化，或細(xì)胞磷酸化酶(PKA、PKC)或細(xì)胞外信號參與ER磷酸化過程，或細(xì)胞周期蛋白A和D1過量表達等方式激活ER受體[18]。

圖1 雌激素受體結(jié)構(gòu)圖

2.2 雌激素受體介導(dǎo)的信號途徑

2.2.1經(jīng)典基因組信號通路：成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞內(nèi)的ER與雌激素或選擇性刺激素受體拮抗劑(他莫昔芬等)等配體結(jié)合后發(fā)生磷酸化改變構(gòu)型，與HSP-90分離，發(fā)生二聚化，與細(xì)胞核DNA上的雌激素受體反應(yīng)元件結(jié)合，激活或抑制基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯；也可通過成骨細(xì)胞的膜效應(yīng)，調(diào)控骨細(xì)胞的增殖和分化。當(dāng)pERα-Ser-118和pERα-Ser-167發(fā)生磷酸化后，ER的分布發(fā)生改變，細(xì)胞對他莫昔芬的敏感性下降，容易引起耐藥；ER啟動子去甲基化后可恢復(fù)ER的表達，逆轉(zhuǎn)乳腺癌內(nèi)分泌的耐藥[19]。

2.2.2非基因組信號通路：雌激素與ER在細(xì)胞核結(jié)合為二聚體后，與增強元件AP-1和SP-1結(jié)合或增強其募集，激活基因轉(zhuǎn)錄。此外，mER的G蛋白偶聯(lián)的雌激素受體可通過PI3K、MAPK、cAMP等途徑發(fā)揮效應(yīng)，激活生長因子信號通路，如EGFR、FGFR、HER2、IGF-1R、InsR等信號分子，激活或抑制下游的基因，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和增殖[17，19-20]。如GFR信號通路激活后，ER關(guān)鍵氨基酸殘基及共激活蛋白AIB1發(fā)生磷酸化，從而調(diào)控下游基因轉(zhuǎn)錄[21]，可調(diào)控成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖、分化等。

2.3 雌激素與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞

骨是雌激素發(fā)揮作用的重要靶器官之一，骨質(zhì)疏松的形成主要是破骨細(xì)胞吸收作用大于成骨細(xì)胞的骨形成作用。雌激素主要是通過調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞增殖、分化的關(guān)鍵信號通路ERα/RANKL/RANK/OPG，抑制破骨細(xì)胞的形成。如雌激素通過ER，可使OPG升高，競爭性地阻斷RANK與RANKL的結(jié)合，抑制基因c-Jun，抑制破骨細(xì)胞前體的募集，抑制破骨細(xì)胞的產(chǎn)生；也可通過Fas/FasL系統(tǒng)，促進破骨細(xì)胞凋亡。當(dāng)雌激素缺乏時，可使免疫系統(tǒng)處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)，升高TNF-α、IL-6、7、17及PGE2的表達，誘導(dǎo)M-CSF和破骨細(xì)胞前體RANK的表達，與RANKL結(jié)合后，可促進c-fos的轉(zhuǎn)錄和破骨細(xì)胞前體向破骨細(xì)胞的分化，促進骨吸收[22-24]。此外，雌激素還能通過與成骨細(xì)胞或軟骨細(xì)胞內(nèi)的ER結(jié)合，釋放細(xì)胞因子、生長因子等來促進骨形成和骨板閉合[25]。當(dāng)雌激素與ER結(jié)合激活Wnt/β-catenin信號通路時，可促進成骨細(xì)胞分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子Runx2、Osterix的表達，促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化，促進骨形成；通過刺激成骨細(xì)胞IGF-1mRNA和TGF-β的表達，刺激成骨細(xì)胞的增殖。可見，當(dāng)雌激素缺乏時，破骨細(xì)胞的作用增強，可加速骨質(zhì)疏松的形成。

2.4 雌激素與維生素D

維生素D是一種甾體類激素，1,25(OH)2D3是維生素D的活性形式，與維生素D3受體(Vitamin D3 receptor，VDR)結(jié)合后可以促進小腸和腎小管對鈣磷的吸收，維持鈣磷代謝的穩(wěn)態(tài)。雌激素能促進活性維生素D的合成，促進血中25(OH)D3到活性維生素D3的轉(zhuǎn)化，并作用于腸黏膜上1,25(OH)2D3受體，促進腸道鈣的吸收，抑制繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進引起的骨吸收[26]。維生素D嚴(yán)重缺乏時，可誘發(fā)佝僂病、骨軟化癥及骨質(zhì)疏松等。維生素D對骨代謝有雙相作用，有研究表明，雌激素可能通過促進去卵巢大鼠腎臟1,25(OH)2D3受體mRNA的表達，降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨量[27]。卞建春等[28]研究發(fā)現(xiàn)，1,25(OH)2D3高濃度(10-8、10-7mol/L)時可以促進成骨細(xì)胞分化。乳腺癌內(nèi)分泌治療通過抑制雌激素的產(chǎn)生或下調(diào)雌激素受體，會導(dǎo)致維生素D的合成及腸鈣吸收減少，誘發(fā)骨質(zhì)疏松。

2.5 雌激素與PTH

PTH是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，由84個氨基酸組成，主要功能是調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣和磷的代謝。骨對PTH1～34優(yōu)先攝取并及時作出反應(yīng)。PTH對骨代謝有雙重調(diào)節(jié)作用，間歇應(yīng)用PTH，當(dāng)PTH與PTH/PTHrP受體-1作用時，羧基4端螺旋區(qū)第25～34氨基酸殘基形成主要結(jié)合位點能活化腺苷酸環(huán)化酶，激活cAMP-PKA信號通路，抑制β-catenin的降解和磷酸化，抑制SOST基因表達，減少骨硬化蛋白合成，向下調(diào)節(jié)RUNX2、Cbfa1、CEBPβ、δ等，調(diào)控成骨細(xì)胞分化，促進骨形成。而持續(xù)應(yīng)用PTH，使PTH過度升高，PTH與PTH2受體結(jié)合時，PTH的第20～34氨基酸段激活磷脂酶C，催化IP3釋放鈣離子到細(xì)胞質(zhì)，與DAG進一步激活PLC/PKC，則會使刺激成骨細(xì)胞分泌的RANKL在成骨細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞的表達，RANKL和與破骨細(xì)胞表面的RANK結(jié)合后，激活NF-κB和c-Fos，誘發(fā)骨吸收，調(diào)控相關(guān)基因的表達[29]。在服用PTH如特立帕肽等促進骨形成的藥物治療骨質(zhì)疏松時，需先服用抗骨吸收的藥物，預(yù)防藥物引起的骨吸收[30]。此外，PTH可以促進近曲小管對Ca2+的重吸收，促進1a羥化酶活性，使25(OH)D3轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚?，25(OH)2D3，從而增加十二指腸及小腸對Ca2+的吸收作用，提高血鈣濃度。據(jù)報道，25(OH)D與PTH呈負(fù)相關(guān)，且這種負(fù)相關(guān)存在一定的平臺期[31]。雌激素有拮抗甲狀旁腺激素的骨吸收作用，能夠刺激成骨細(xì)胞活性，間歇性、小劑量注射甲狀旁腺激素，與雌激素聯(lián)合使用對骨質(zhì)疏松的治療有協(xié)同作用。雌激素缺乏時，骨組織對甲狀旁腺激素作用的敏感性增強，骨質(zhì)吸收增強[32]，維生素D的合成及腸鈣吸收減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

3 乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

骨質(zhì)疏松在臨床上的治療多為服用鈣劑、維生素D、抗骨吸收藥物(雙膦酸鹽類、降鈣素類、選擇性刺激素受體調(diào)節(jié)劑如雷諾昔芬等)、促骨形成藥物(PTH、鍶鹽類等)、手術(shù)以及與骨的生長和疾病密切相關(guān)的通路如Wnt/β-catenin信號通路中DKK1(Dickkopf-1)的抑制劑和SOST(sclerostin)的抑制劑[33-34]等。乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療的同時，應(yīng)聯(lián)合雙膦酸鹽治療，如每6個月靜脈輸注唑來膦酸或每周口服阿侖膦酸或每月口服伊班膦酸等，每2年復(fù)查一次骨密度，并檢查患者口服的依從性[35]。然而，以上治療存在一定的時間限制，不可長期服用。如患者連續(xù)服用雙膦酸鹽類藥物后，可能出現(xiàn)軟骨化、頜骨壞死[36]、嚴(yán)重肌肉骨骼痛、食管癌和腎功能衰竭等癥狀。而中醫(yī)藥有著多靶點、個體化、辨證辨病、整體治療、且不良反應(yīng)少的優(yōu)點，因此，中醫(yī)藥在骨質(zhì)疏松的防治領(lǐng)域愈來愈顯得頗為重要。

3.1 乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的中醫(yī)病因病機

乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，乳腺癌的發(fā)生是由正氣虛衰引起氣滯、痰凝、血瘀、邪毒內(nèi)蘊，結(jié)滯于乳絡(luò)而成乳巖，是一種因虛致實，因?qū)嵍?，虛實夾雜的復(fù)雜病理過程。《外科正宗》曰：“憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核?！薄吨T病源候論》曰：“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也?！笨梢姡瑲庋\行失常，臟腑功能失調(diào)，或者先天足等，均是導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的重要發(fā)病機制。中醫(yī)治療腫瘤，遵循整體觀、辨證論治，使機體陰平陽秘，從而提高患者生存質(zhì)量。通過合理地辨證使用中醫(yī)藥能夠改善乳腺癌患者的生存質(zhì)量，減輕放、化療的不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能，抑制腫瘤生長，延長患者的帶瘤生存期。乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松多屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，病機為肝脾腎虧虛，邪氣侵襲，虛實夾雜，屬于中醫(yī)的“骨萎”“骨痹”“骨枯”“骨極”等范疇。腎主骨生髓藏精，主生長發(fā)育、生殖，腎精的盛衰直接影響了骨的強健與衰弱。脾為后天之本，腎為先天之本，先天之腎精依賴于脾胃后天形成的水谷精微的滋養(yǎng)，藥物易使脾胃虛弱，運化失司，則精髓虧虛，百骸痿廢。乙癸同源，肝體陰而用陽；腎藏元陰元陽，只宜固藏不宜泄漏，為陰陽之本。肝腎互相滋養(yǎng)，則腎精充沛，肝血充盛，則筋骨健壯。肝郁血瘀，精血化源不足，腎精虧虛，骨骼失于濡養(yǎng)，則形成骨萎。

3.2 中醫(yī)藥防治乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的常用復(fù)方多以補益腎肝、調(diào)理脾胃、活血化瘀、抗腫瘤為主，如健脾益腎顆粒、疏肝補腎方、乳腺癌術(shù)后化裁方、疏肝健骨方、補腎活血方、二仙湯、補腎健脾配伍穴位等進行辨證論治和整體治療，療效顯著，見表2。重度骨質(zhì)疏松患者可借助拐杖等行走，注意防止跌倒形成骨折[24]。同時，骨質(zhì)疏松是一種慢性代謝性疾病，運動時應(yīng)循序漸進、長期堅持，如慢跑、練太極拳等方法。據(jù)文獻報道，來曲唑和健脾益腎顆粒聯(lián)用，相比于來曲唑內(nèi)分泌治療的單用，可以提高5年無病生存率，改善了內(nèi)分泌治療患者的生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[37]。蔣沈君等[3]認(rèn)為乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥患者，多系肝氣郁結(jié)、肝腎不足，給予疏肝補腎方配合鈣爾奇-D片600 mg/d較單服用鈣爾奇-D片后，治療乳腺癌相關(guān)骨質(zhì)疏松的總有效率可達88.95%。絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者，給予他莫昔芬聯(lián)合二仙湯治療8周后總有效率較對照組升高48%，KPAS和PSOI評分較治療前和對照組均有明顯改善(P<0.05)[38]。絕經(jīng)后乳腺癌患者接受AIs治療聯(lián)合乳癌術(shù)后化裁方治療2年后，骨密度明顯升高(P<0.05)[39]；給予鈣爾奇D基礎(chǔ)上聯(lián)合疏肝健骨方顆?？梢悦黠@升高腰椎和股骨頸BMD(P<0.01)，明顯降低血清BGP、BALP水平，升高CTX-Ⅱ、TRAP水平(P<0.01)，調(diào)節(jié)骨代謝，降低骨轉(zhuǎn)換率[40]。呂曉皚等[41]認(rèn)為乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松應(yīng)以補腎為主，陰陽雙補，并配合健脾益氣及活血化瘀之品，補腎活血方具有較強的促進骨形成和抑制骨吸收的作用。乳腺癌術(shù)后接受內(nèi)分泌治療并出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，加用疏肝理氣填精方后可明顯升高L2～4、股骨頸BMD水平(P<0.05)[42]。來曲唑加用穴位埋線，選穴腎俞、脾俞、肓俞、中脘、下脘、氣海、關(guān)元、足三里，較來曲唑聯(lián)合碳酸鈣D3，可明顯升高骨密度的T值(P<0.05)[43]。見表2。

單藥如淫羊藿可抑制破骨細(xì)胞的骨吸收作用[44]，骨碎補可以改善骨超微結(jié)構(gòu)和脯氨酸的羥化程度，增強骨強度和骨密度等[45]。杜仲、續(xù)斷、黃芪等可促進成骨細(xì)胞分化，促進骨形成[46]。此外，異黃酮類含雌激素物質(zhì)和紫草等具有雌激素替代作用，對雌激素缺乏相關(guān)性骨質(zhì)疏松有保護作用[4]。通過分析中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的相關(guān)文獻(見表2)，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥能改善乳腺癌內(nèi)分泌治療引起的骨質(zhì)疏松癥，提升患者的骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換率，調(diào)節(jié)骨代謝，提高生活質(zhì)量，療效顯著[47-48]。

4 問題與展望

隨著乳腺癌綜合治療方法的日趨成熟，手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療及早期診斷、早期治療等，明顯延長了乳腺癌患者的生存期。內(nèi)分泌治療是乳腺癌全身治療的手段之一，安全性高、患者耐受性好，可發(fā)揮腫瘤降期作用，使保乳率得到有效提高，對激素依賴性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌和早期乳腺癌術(shù)后輔助治療及乳腺癌高危發(fā)病率婦女預(yù)防都有非常重要的作用[6]。然而，研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌治療后會引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的巨大隱患，跌倒后極容易引發(fā)骨折，極大威脅著患者的健康和生命。在服用內(nèi)分泌藥物治療乳腺癌的同時聯(lián)合中醫(yī)藥，可以有效防治骨質(zhì)疏松，提高乳腺癌患者的生活質(zhì)量，降低骨折的風(fēng)險，并減輕雙膦酸鹽類藥物的一些不良反應(yīng)。臨床上，中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松表現(xiàn)為個體化辨證論治和整體調(diào)理的特點，療效顯著，副作用少，適合長期應(yīng)用，尤其是能在內(nèi)分泌治療降低乳腺癌復(fù)發(fā)的危險基礎(chǔ)上，提升骨密度、緩解骨痛等癥狀，越來越成為人們求醫(yī)的一種趨勢，被人們所認(rèn)可。本課題組前期的實驗研究也通過利用補益腎肝、調(diào)理脾胃、活血化瘀類中藥治療骨質(zhì)疏松取得了一定的成效。如利用女貞子水提液可以明顯升高骨質(zhì)疏松大鼠股骨和椎骨的骨密度，改善股骨的微結(jié)構(gòu)，增加骨強度[49]；同時，女貞子水提液中含的多種抗氧化成分可以通過Nox4-ROS-NF-κB信號通路發(fā)揮抗氧化作用，抑制骨吸收[50]。丹參、淫羊藿、骨碎補、鹿茸、紫草等中藥及其有效活性成分，部分補腎藥具有類激素或促性腺激素樣作用，是治療骨質(zhì)疏松的潛在有效藥物[51-53]。中醫(yī)藥對內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的治療有著深刻的潛力和遠(yuǎn)大的治療前景。

表2 中醫(yī)藥治療乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松癥的臨床研究

注：a：疏肝補腎方(柴胡、郁金、川斷、補骨脂、杜仲、淫羊藿、牛膝各9 g，夏枯草、生牡蠣、香茶菜、山慈菇各6 g)；b：健脾益腎顆粒(黨參、枸杞子、女貞子、白術(shù)、菟絲子、補骨脂鹽炙)；c：二仙湯加減(仙靈脾20 g，仙茅5 g，黃柏10 g，當(dāng)歸10 g，巴戟天10 g，氣虛較嚴(yán)重患者加黃芪30 g，太子參15 g，黨參15 g，氣滯較嚴(yán)重患者加郁金10 g，香附10 g，川楝子15 g，痰濁較嚴(yán)重患者加夏枯草10 g，半夏10 g，生牡蠣30 g，蛇六谷、山慈菇各15 g，血瘀較嚴(yán)重患者加莪術(shù)20 g，赤芍15 g，三棱9 g)；d：乳癌術(shù)后化裁方(方藥組成：黃芪30 g，黨參12 g，茯苓12 g，白術(shù)9 g，南沙參15 g，枸杞子15 g，仙靈脾15 g，肉蓯蓉12 g，巴戟天12 g，石見穿30 g，莪術(shù)30 g，補骨脂15 g，骨碎補15 g，懷牛膝30 g，杜仲12 g，桑寄生12 g)；e：疏肝健骨方顆粒劑(醋柴胡、丹皮、茯苓、川斷、生牡蠣等，每袋6 g)；f：補腎活血方(淫羊藿、川斷、補骨脂各15 g，桑寄生30 g，女貞子、旱蓮草各15 g，雞血藤30 g，當(dāng)歸10 g，白術(shù)15 g)；g：疏肝理氣填精方(柴胡12 g，川芎12 g，白芍15 g，白術(shù)15 g，陳皮12 g，薄荷6 g，枳殼15 g，香附12 g，佛手12 g，木香9 g，廣郁金15 g，山慈菇15 g，黃精20 g，山茱萸15 g，枸杞子30 g，杜仲15 g，桑寄生15 g，懷牛膝15 g，甘草6 g)；h：針灸埋線(取穴為腎俞、脾俞、肓俞、中脘、下脘、氣海、關(guān)元、足三里)。

明確乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制具有急迫而深刻的臨床意義。基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)，基因芯片、蛋白質(zhì)芯片、組織芯片等生物芯片和高通量測序等生物信息學(xué)和平行分析技術(shù)的出現(xiàn)[46]，使中醫(yī)藥能從基因水平對核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞、組織等研究對象進行藥物的作用機制研究，給中醫(yī)藥的現(xiàn)代化發(fā)展帶來了新的契機，為中醫(yī)藥對內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松的研究和更有效的臨床應(yīng)用提供了良好的平臺。如研究發(fā)現(xiàn)補腎中藥治療骨質(zhì)疏松癥的機制是通過多通路調(diào)控作用，如通過BMP/Smads、Wnt /β-catenin、MAPK、PI3K/AKT 等信號通路，促進成骨細(xì)胞分化和骨形成；通過OPG/RANKL/RANK、雌激素、CTSK 等信號通路抑制破骨細(xì)胞活化和骨吸收[54-56]。將斑馬魚代謝模型、骨質(zhì)疏松模型及毒性評價進行有機結(jié)合，可建立斑馬魚代謝-效應(yīng)/毒性M-Act/Tox (metabolism-action/toxicity)一體化的評價體系，有助于實現(xiàn)基于體內(nèi)過程，且有效性與安全性兼顧的全方位抗骨質(zhì)疏松中藥的高效篩選技術(shù)[57]。此外，中藥可以通過對微小RNA表達的調(diào)控實現(xiàn)對成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用，從而影響骨質(zhì)疏松的進程，有利于中醫(yī)藥實現(xiàn)精確診斷和精準(zhǔn)治療[58]。以上技術(shù)均有利于乳腺癌內(nèi)分泌相關(guān)骨質(zhì)疏松臨床新型靶點藥物的開發(fā)和應(yīng)用。目前，針對中醫(yī)藥的研究也存在一定的不足，如單味藥多用于有效活性成分的研究，且多局限于基礎(chǔ)研究，臨床使用有一定的局限性；中藥的臨床研究多為中成藥和復(fù)方研究，但是中成藥療效不能因人制宜，違背了辨證論治原則；中藥復(fù)方配伍成分復(fù)雜，研究時還需嚴(yán)格把握復(fù)方的有效成分和適宜濃度。因此，中醫(yī)藥的研究方法和評價標(biāo)準(zhǔn)還需進一步規(guī)范和探索，才能使中醫(yī)藥得到更好的發(fā)展，更好地服務(wù)于臨床。