郝雅斌 洪旭

北京友誼醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100050

尿酸(uric acid，UA)在骨代謝中的作用正在被進(jìn)一步研究。近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注和探討兩者的相互關(guān)系。有研究表明，在老年2型糖尿病患者中，UA與骨密度(bone mineral density，BMD)呈正相關(guān)關(guān)系，偏高的尿酸水平有利于骨量的維持[1-2]。本研究將對(duì)青年男性血UA水平與BMD的關(guān)系進(jìn)行分析，并對(duì)比高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)患者在生活方式干預(yù)前后UA及BMD的變化。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2015年1月至2017年1月于北京友誼醫(yī)院體檢的青年男性進(jìn)行為期1年的研究。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)：男性，年齡30～44歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為18.5～23.9 kg/m2。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：疾?。耗I病、肝病、營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體功能異常、糖尿病、冠心病、高血壓、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、Paget’s骨病、癌癥、非創(chuàng)傷性骨折、骨骼畸形及長期臥床等；用藥史：曾經(jīng)降尿酸治療，或有類固醇、抗癲癇藥、利尿劑、氟化物等長期用藥史；所有受試者因個(gè)人意愿要求退出研究；所有受試者在研究過程中罹患排除標(biāo)準(zhǔn)中所列疾病或使用排除標(biāo)準(zhǔn)中所列藥物；HUA患者累計(jì)3個(gè)月不能按飲食指導(dǎo)限制高嘌呤飲食的攝入和/或不能進(jìn)行適當(dāng)運(yùn)動(dòng)(包括不能提供飲食及運(yùn)動(dòng)數(shù)據(jù)或是提供資料中有矛盾、可疑的信息)；HUA患者單純生活方式干預(yù)后3個(gè)月尿酸水平超過正常上限10%或連續(xù)兩個(gè)季度不在正常范圍；HUA患者治療期間出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎發(fā)作。

1.2 方法

1.2.1一般臨床資料：受試者均測量直立位身高、體重，計(jì)算BMI。記錄年齡、病程。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：受試者均在同一臨床檢驗(yàn)中心化驗(yàn)血生化指標(biāo)。包括堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、UA、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)等。入組時(shí)及之后每3個(gè)月測定一次(HUA患者符合退出標(biāo)準(zhǔn)者，予以聯(lián)合口服藥物等其他手段治療)，至1年。

1.2.3骨密度測定：采用雙能X線骨密度儀(Hologic discovery W)由同一人測定左側(cè)股骨頸及腰椎BMD。入組時(shí)及1年時(shí)各測定一次。

1.2.4干預(yù)措施：受試者根據(jù)入組時(shí)血UA水平分為正常組及HUA組，其中HUA組受試者按以下干預(yù)措施進(jìn)行生活方式干預(yù)。(1)飲食指導(dǎo)：首次就診發(fā)放《常見飲食嘌呤含量表》，以低嘌呤飲食為主，嚴(yán)格限制高嘌呤飲食(每100 g食物中嘌呤含量≥150 mg)攝入。多飲水，每日保證尿量在1 500 mL/d以上，最好大于2 000 mL/d。戒煙，禁啤酒、白酒、肉湯、火鍋湯[3]。(2)運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間不小于30 min[3]，或每周中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)時(shí)間不小于150 min。鼓勵(lì)戶外運(yùn)動(dòng)。(3)簽署知情同意書，告知參與者需按時(shí)反饋飲食及運(yùn)動(dòng)情況(每月提供連續(xù)7 d的飲食、運(yùn)動(dòng)記錄)并對(duì)其余時(shí)間的飲食、運(yùn)動(dòng)情況進(jìn)行口頭總結(jié)匯報(bào)。此后通過門診、移動(dòng)設(shè)備或互聯(lián)網(wǎng)對(duì)患者進(jìn)行問題咨詢及隨訪。遠(yuǎn)程隨訪或每月門診就診時(shí)由患者提交食譜及運(yùn)動(dòng)情況記錄，并匯報(bào)近期罹患疾病及用藥情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析

基于入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)共納入受試者158例，平均年齡(35.52±3.68)歲，BMI為(21.10±1.45) kg/m2，UA為(262.35±40.52) μmol/L，ALP為(80.21±20.01) U/L，TG 為1.56(0.63～3.27)mmol/L，LDL-C為(2.87±0.97) mmol/L，hs-CRP為1.64(0.03～3.71)mg/L，HbA1c為(4.97±1.02)%，腰椎骨密度為(1.049±0.119) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.948±0.107) g/cm2。

所有受試者在入選時(shí)的臨床資料經(jīng)Pearson檢驗(yàn)分析，年齡、ALP與腰椎及股骨頸骨密度均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，BMI與腰椎及股骨頸骨密度均呈正相關(guān)關(guān)系。血UA水平與腰椎骨密度呈正相關(guān)關(guān)系。TG、LDL-C、hs-CRP、HbA1c與骨密度無明顯相關(guān)性(表1)。

2.2 分組比較

根據(jù)入選時(shí)UA水平將受試者分為正常組與HUA組。分組后，不同組別血尿酸水平仍與腰椎骨密度呈正相關(guān)關(guān)系，見表2。

正常組入選70例，在1年的觀察期內(nèi)共退出29例，退出率為41.42%，退出原因均為個(gè)人意愿要求退出，不再參加隨訪復(fù)查。正常組共完成41例，入組時(shí)平均年齡為(38.37±3.46)歲，BMI為(20.94±1.47) kg/m2，UA為(288.64±49.50) μmol/L，腰椎骨密度為(0.980±0.140) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.909±0.093) g/cm2。觀察1年后BMI為(21.03±1.03) kg/m2，UA為(238.05±25.37) μmol/L，腰椎骨密度為(1.033±0.092) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.890±0.140) g/cm2。組內(nèi)前后比較BMI、UA、BMD、ALP、TG、LDL-C、hs-CRP、HbA1c等指標(biāo)的變化均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表1 受試者骨密度的影響因素分析

注：*P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 不同尿酸水平與骨密度的相關(guān)性

注：*P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組臨床資料比較

HUA組入選88例，在為期1年的生活方式干預(yù)中，共退出50例，退出率56.8%。退出原因?yàn)椴荒軋?jiān)持推薦的飲食和運(yùn)動(dòng)方式或無法提供相關(guān)記錄者39例(78.0%)，生活方式干預(yù)效果不達(dá)標(biāo)者9例(18.0%)，個(gè)人意愿要求退出不再隨訪2例(4.0%)。HUA組共完成38例，入組時(shí)平均年齡為(38.45±4.14)歲，HUA病程為(1.44±3.10)年，BMI為(22.14±1.01) kg/m2，UA為(455.87±39.75) μmol/L，腰椎骨密度為(1.091±0.085) g/cm2，股骨頸骨密度為(0.956±0.067) g/cm2。按照預(yù)定生活方式干預(yù)方案觀察1年后，BMI為(22.00±1.12)kg/m2，UA為(288.27±37.45)μmol/L，腰椎骨密度為(1.077±0.097)g/cm2，股骨頸骨密度為(0.943±0.092)g/cm2。組內(nèi)干預(yù)前后比較，BMI、腰椎及股骨頸骨密度的變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，UA、TG、LDL-C、hs-CRP較干預(yù)前下降，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

入組時(shí)，HUA組UA高于與正常組，差異有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；在生活方式干預(yù)后，HUA組的各項(xiàng)觀察指標(biāo)與正常組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

3 討論

氧化應(yīng)激影響骨代謝，是骨質(zhì)疏松發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[4]。人體內(nèi)氧化應(yīng)激增加或者抗氧化能力下降均可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。尿酸作為人體內(nèi)重要的抗氧化劑，參與氧化還原反應(yīng)，有抗氧化、抗DNA損傷作用。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)較高水平的尿酸對(duì)于骨量的維持起保護(hù)作用[5-6]。

雖然相對(duì)高的尿酸水平有利于骨量的保持，但是異常升高的尿酸可以在關(guān)節(jié)處形成尿酸結(jié)晶，增加骨破壞，影響患者生活質(zhì)量。更重要的是，大量研究揭示了高尿酸血癥是2 型糖尿病、高血壓病、心血管病、慢性腎病等發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,7-8]。基于這些原因，降低尿酸水平又顯得十分必要。

在我國，HUA 的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，筆者希望通過研究找到既可以控制尿酸水平來降低上述疾病的風(fēng)險(xiǎn)同時(shí)又不增加骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)的方法，而不是簡單的“兩害相較取其輕”。鑒于我國HUA人群男性高于女性，沿海高于內(nèi)陸，而且呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[3]，本研究選擇青年男性作為研究對(duì)象。

本研究中，青年男性血UA水平與骨密度呈正相關(guān)關(guān)系，這與國內(nèi)外學(xué)者的研究結(jié)果一致[5-6，9]。UA與TG呈正相關(guān)關(guān)系，也驗(yàn)證了其他學(xué)者的研究結(jié)論[10-11]。而其他生化檢測指標(biāo)未呈現(xiàn)與尿酸的顯著相關(guān)可能受到入選患者年齡、體重限制及樣本量較少的影響。在相關(guān)性分析中，ALP與骨密度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。由于ALP是廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織的一組同功酶，考慮本研究中ALP與骨密度的相關(guān)性可能來源于骨細(xì)胞的ALP3的影響。本研究入選受試者來源于體檢人群，檢驗(yàn)項(xiàng)目未能包含骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)，故未能通過BALP的變化趨勢(shì)更好地評(píng)估生活方式干預(yù)前后骨代謝情況[12]。

本研究中，在為期1年的生活方式干預(yù)治療后，HUA患者除UA達(dá)標(biāo)外，同時(shí)TG、LDL-C、hs-CRP等指標(biāo)也有所改善。這證實(shí)了基于飲食控制、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、戒除不良嗜好的生活方式干預(yù)措施有助于改善機(jī)體多種代謝異常及慢性炎癥[3,8,13]。

本研究中，雖然在生活方式干預(yù)下患者的UA降低，但骨密度并未隨之出現(xiàn)顯著下降。分析原因可能為：(1)包括中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)在內(nèi)的生活方式干預(yù)措施可能提供了適當(dāng)?shù)牧W(xué)刺激，有助于骨量的維持。(2)由于鼓勵(lì)HUA患者進(jìn)行戶外運(yùn)動(dòng)，接受日照時(shí)間延長有助于增加體內(nèi)維生素D水平及保持正常的鈣磷代謝。(3)生活方式干預(yù)下脂代謝的改善，減少了體內(nèi)氧化應(yīng)激，有助于保持骨量。

因此，UA的檢測有利于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和篩查。對(duì)于低UA水平的患者則應(yīng)當(dāng)盡早檢查骨密度并進(jìn)行干預(yù)治療。而基于飲食、運(yùn)動(dòng)的生活方式干預(yù)措施有助于改善青年男性HUA患者的多種代謝異常，在短期之內(nèi)對(duì)骨密度無不良影響。對(duì)于女性及老年患者，單純生活方式干預(yù)是否會(huì)影響骨量，以及聯(lián)合苯溴馬隆、別嘌呤醇以及非布司他的降UA方案是否會(huì)帶來對(duì)骨密度的影響是筆者正在和即將進(jìn)行的研究。