李露露，王麗莉，田 甜，王從輝

(天津市安定醫(yī)院，天津 300222

抑郁癥是一種嚴重危害人類健康的精神疾病，主要表現(xiàn)為顯著、持久的情緒低落、興趣缺乏、精力下降等[1]。根據(jù)發(fā)作類型，可將抑郁癥分為單相抑郁和雙相抑郁，單相抑郁是指無躁狂發(fā)作的單純抑郁發(fā)作，以抑郁癥狀為主要和突出表現(xiàn)。抑郁癥是自殺的重要危險因素之一，抑郁癥患者的終身自殺風險為19%[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)預(yù)測，到2020年抑郁癥將成為全球第二大疾病負擔源[3]。抑郁癥被認為是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性疾病，其病因與發(fā)病機制復(fù)雜，目前關(guān)于心理神經(jīng)免疫學的研究主要集中在細胞因子方面，特別是抗炎性細胞因子?？寡仔约毎蜃又饕ò捉樗?3(Interleukin 13，IL-13)、白介素10(IL-10)、白介素4(IL-4)、轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)和脂聯(lián)素等[4]。徐說等[5]研究顯示，抑郁癥患者IL-10、IL-4水平較正常人群低，抗抑郁治療后IL-4水平升高，Ellul等[6]研究也得到類似結(jié)果。但也有研究顯示，抑郁癥患者IL-10、IL-4水平與正常人群無明顯差異，抗抑郁治療后IL-10、IL-4水平無明顯變化[7]。文拉法辛為苯乙胺衍生物，是二環(huán)類非典型抗抑郁藥，具有起效快、不良反應(yīng)少等特點，已被廣泛用于單相抑郁的治療[8]。目前關(guān)于抑郁癥患者的IL-10、IL-4水平尚無統(tǒng)一定論，相關(guān)研究結(jié)果存在爭議，且關(guān)于文拉法辛對單相抑郁患者IL-10、IL-4水平影響的研究較少。本研究通過比較單相抑郁患者與健康人群的IL-10、IL-4水平并觀察文拉法辛對單相抑郁患者IL-10、IL-4水平的影響，探討IL-10、IL-4水平與抑郁癥的關(guān)系及文拉法辛的抗抑郁機制。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2016年6月-2017年12月天津市安定醫(yī)院收治的單相抑郁住院患者為病例組。入組標準：①符合《國際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10)單相抑郁診斷標準；②漢密爾頓抑郁量表24項版(Hamilton Depression Scale-24 item，HAMD-24)評分≥20分；③入院前4周未應(yīng)用抗抑郁藥物。排除標準：①合并腦器質(zhì)性或其他重大軀體疾病者；②合并酒精或其他物質(zhì)濫用史者；③妊娠或哺乳期婦女。符合入組標準且不符合排除標準共80例。同期選取天津市安定醫(yī)院的健康體檢者為對照組。入組標準：①HAMD-24評分<8分；②入組前4周未應(yīng)用任何藥物。排除標準：①合并腦器質(zhì)性或其他重大軀體疾病者；②合并酒精或其他物質(zhì)濫用史者；③妊娠或哺乳期婦女。符合入組標準且不符合排除標準共82例。本研究經(jīng)天津市安定醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有入組對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

病例組給予文拉法辛(怡諾思，75 mg/粒，輝瑞愛爾蘭藥品公司)治療，初始劑量75 mg/d。每日早餐時與食物一同服下。若患者耐受性良好，2周內(nèi)逐漸增至150 mg/d。治療8周。

1.2.2 細胞因子檢測

所有受試者于入組后第二天早晨7∶00由精神科護士采集空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置1.5 h后離心(3000 r/min，10 min)。離心后用微型離心管取上層血清1.5 mL，置于-70 ℃保存待用。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測IL-10、IL-4水平；IL-10 ELISA和IL-4 ELISA試劑盒購于寶生物工程(大連)有限公司。操作步驟[9]：①準備試劑，平衡至室溫。②在IL-10、IL-4酶標包被板設(shè)標準孔、空白孔。③標準品稀釋與加樣。④加入酶標抗體。⑤加底物顯色液。⑥終止反應(yīng)。⑦ELISA檢測儀測定光密度(optical density, OD)值。以上步驟均嚴格按照說明書進行操作。

1.2.3 HAMD-24評定

采用HAMD-24評定病例組抑郁癥狀。HAMD-24包含7類因子，分別為焦慮/軀體化、體重、認知障礙、日夜變化、遲緩、睡眠障礙、絕望感。大部分項目采用0～4分的5級評分，少數(shù)項目采用0～2分的3級評分。各條目評分之和為總評分，總評分≥20分提示存在抑郁癥狀?？傇u分越高，抑郁癥狀越嚴重。于治療前及治療8周后由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的兩名主治以上職稱醫(yī)師在安靜的心理評估中心進行HAMD-24評定，評定耗時約20 min。HAMD-24具有良好的信度及效度[10]。評定者的評定一致性系數(shù)為0.89，評定抑郁癥狀時反映癥狀嚴重程度的經(jīng)驗真實性系數(shù)為0.92[11]。

1.3 統(tǒng)計方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

病例組男性40例，女性40例；年齡36～59歲，平均(41.2±3.8)歲。對照組男性42例，女性40例；年齡34～59歲，平均(38.1±2.4)歲。兩組性別、年齡差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

2.2 IL-10、IL-4水平比較

治療前，病例組IL-10、IL-4水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 [(18.42±3.36)pg/mL vs. (28.36±4.21)pg/mL，(10.15±3.04)pg/mL vs. (17.32±2.35)pg/mL，P均<0.05]。治療8周后，病例組IL-10、IL-4分別為(25.47±3.82)pg/mL和(15.34±5.28)pg/mL，均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；病例組與對照組IL-10、IL-4水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

2.3 HAMD-24評分比較

治療8周后，病例組HAMD-24總評分及焦慮/軀體化、遲緩、絕望感因子評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；體重、認知障礙、日夜變化、睡眠障礙因子評分與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 病例組治療前后HAMD-24評分比較分)

注：HAMD-24，漢密爾頓抑郁量表24項版

2.4 相關(guān)分析

病例組治療前的IL-10、IL-4水平與HAMD-24總評分散點圖呈線性趨勢，見圖1、圖2。相關(guān)分析顯示，病例組治療前的IL-10、IL-4水平與HAMD-24總評分呈負相關(guān)(r=-0.772、-0.654，P均<0.05)。

圖1 IL-10水平與HAMD-24總評分散點圖圖2 IL-4水平與HAMD-24總評分散點圖

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，治療前，單相抑郁患者IL-10、IL-4水平均低于健康對照組(P均<0.05)，與既往研究結(jié)果一致[12-13]。進一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，治療前，病例組IL-10、IL-4水平與HAMD-24評分呈負相關(guān)，與Holtzman等[14]研究結(jié)果一致，提示抑郁癥的發(fā)生可能與IL-10、IL-4水平降低相關(guān)。細胞因子分為前炎性細胞因子和抗炎性細胞因子，而IL-10、IL-4屬于抗炎性細胞因子，當抗炎性細胞因子水平降低時，炎性反應(yīng)持續(xù)時間較長，可引起神經(jīng)細胞損傷和中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺(5-HT)能過度消耗，產(chǎn)生抑郁情緒。但Maes等[15]研究顯示，首發(fā)抑郁癥患者IL-10、IL-4水平與健康對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，與本研究結(jié)果不一致，可能與研究對象存在差異有關(guān)。

經(jīng)文拉法辛治療8周后，病例組IL-10、IL-4水平高于治療前(P均<0.05)，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；HAMD-24評分低于治療前，其中焦慮/軀體化、遲緩、絕望感因子評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。提示文拉法辛可改善單相抑郁患者的抑郁癥狀，主要體現(xiàn)在焦慮/軀體化、遲緩、絕望感方面，其可能是通過調(diào)節(jié)IL-10、IL-4水平發(fā)揮抗抑郁作用，IL-10、IL-4水平可能是評價藥物治療抑郁癥效果的客觀指標。Lang等[16]研究顯示，經(jīng)文拉法辛治療6周后，重度抑郁癥患者的IL-10、IL-4水平較治療前升高，思維遲緩、情緒低落等癥狀也得到改善。文拉法辛可能是通過修復(fù)損傷的神經(jīng)元，抑制免疫激活，促進海馬內(nèi)神經(jīng)前體細胞分泌5-HT神經(jīng)元、提升5-HT水平，達到抗抑郁作用。其次，文拉法辛可能通過提高抗炎性細胞因子水平，強化蛋白激酶信號傳導(dǎo)，抑制炎性細胞因子分泌，進一步加強神經(jīng)細胞對單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的攝取，協(xié)同提高中樞系統(tǒng)5-HT水平[17-18]。

綜上所述，IL-10、IL-4水平降低可能與單相抑郁的發(fā)生相關(guān)，文拉法辛可改善單相抑郁患者的癥狀，其可能是通過調(diào)節(jié)IL-10、IL-4水平發(fā)揮抗抑郁作用。本研究存在一定局限性：首先，樣本量較小，采用的抑郁癥狀評定量表單一；其次，未根據(jù)研究對象的病程、既往治療情況等因素進行分層分析。在今后的研究中，建議擴大樣本量并針對可能影響結(jié)果的重要因素進行分層分析，進一步探討抑郁癥的可能發(fā)病機制及文拉法辛的抗抑郁機制。