侯立安，孫巧玲，王 立，蘇 薇，張俊保，嵇 巍，秦緒珍*

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 檢驗(yàn)科，北京 100730；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 腎內(nèi)科，濟(jì)南 250012； 3.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 免疫科，北京 100730)

24 h尿蛋白定量是臨床常用的判斷腎臟損傷嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，也是觀察療效、病情監(jiān)測(cè)的有效手段。然而，尿蛋白的來(lái)源并不僅僅來(lái)自于腎臟，僅依靠24 h尿蛋白定量結(jié)果并不能正確判斷病情。只有結(jié)合尿常規(guī)、尿沉渣和尿蛋白電泳等指標(biāo)全面分析，才能正確理解24 h尿蛋白定量結(jié)果的臨床意義。

1 病歷摘要

患者，女，32歲。有糖尿病史。本次急性進(jìn)展，以發(fā)熱和意識(shí)障礙起病，于2016-10-20收住北京協(xié)和醫(yī)院急診科，予抗感染，間斷輸血及白蛋白支持后，體溫正常，神志清楚，遂轉(zhuǎn)入免疫科。

體格檢查：體溫36.0 ℃，脈搏100次/min，呼吸19次/min，血壓103/69 mmHg。發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，頭發(fā)稀疏，全身皮膚黏膜未見(jiàn)黃染、出血點(diǎn)和破潰。雙側(cè)腹股溝區(qū)可觸及腫大淋巴結(jié)，大者0.5 cm×0.5 cm，質(zhì)韌、活動(dòng)可，無(wú)壓痛。頭顱大小正常無(wú)畸形，無(wú)壓痛、腫塊、結(jié)節(jié)。眼瞼無(wú)水腫、下垂，貧血貌，瞼結(jié)膜蒼白，無(wú)充血、出血和水腫，鞏膜無(wú)黃染，雙側(cè)瞳孔等大正圓，對(duì)光反射靈敏。雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)，肌張力正常，腓腸肌壓痛，雙側(cè)膝反射、跟腱反射減弱，雙側(cè)Babinski征(+)，Chaddock征(+)；余正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC 22.51×109/L，NEUT 92.8 %，HGB 42 g/L，PLT 752×109/L；尿常規(guī)：PRO 0.3 g/L，RBC 58.8/μL，N.RBC% 100%；24 h UP 2.75 g；肝腎功：ALP 224 U/L，GGT 105 U/L，Alb 23 g/L，Cr 224 μmol/L，Urea 14.68 mmol/L，TCO2 14.3 mmol/L，余正常；凝血：PT 15.7 s， APTT 31.4 s，F(xiàn)bg 6.40 g/L，D-Dimer 5.85 mg/L FEU；ESR>140 mm/h, hsCRP 149.72 mg/L；C3 1.684 g/L↑，C4 0.243 g/L，IgG 31.52 g/L↑，IgA 6.79 g/L↑，IgM 0.79 g/L；Coombs(+)；ACL 48 PLIgG-U/mL↑，抗B2GP1 118 RU/mL↑；骨穿：增生明顯活躍，粒∶紅=17.63∶1，粒系中性中幼粒細(xì)胞比例增高，部分胞質(zhì)顆粒增多增粗，部分細(xì)胞核可見(jiàn)多分葉現(xiàn)象，建議查感染。血培養(yǎng)：無(wú)乳鏈球菌(15 h報(bào)警)。腰穿腦脊液壓力140 mmH2O(甘露醇脫水后)；常規(guī):細(xì)胞總數(shù)20×106/L，白細(xì)胞12×106/L，單核:2×106/L；生化:Pro 0.77 g/L↑,Cl 118 mmol/L,Glu 2.7 mmol/L(即刻血糖4.6 mmol/L)；腦脊液細(xì)胞學(xué)：WBC 400/0.5 mL，細(xì)胞溶解+++，為中性粒細(xì)胞；余為陰性。

影像檢查：胸腹盆CT平掃：雙腎盂腎盞及雙側(cè)輸尿管擴(kuò)張，膀胱張力增大，符合神經(jīng)源性尿潴留，右腎外側(cè)及左腎后側(cè)似見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)影；雙側(cè)腰大肌體積增大密度減低，腹腔少量積液。頭顱MRI：右側(cè)顳枕葉小片狀異常信號(hào)，考慮新近梗死灶(亞急性期)，腦干斑片狀高信號(hào)，慢性缺血改變。

診療經(jīng)過(guò)：患者診斷2型糖尿病,神經(jīng)源性膀胱、腎后性腎功能不全，急性腦膜炎。因尿潴留留置導(dǎo)尿管，腎功能逐漸恢復(fù)正常。之后訓(xùn)練排尿，并拔除導(dǎo)尿管。拔除后患者雖有自行排尿，但監(jiān)測(cè)患者腎功能顯示血尿素氮及肌酐再次升高，超聲提示殘余尿量較多，再次留置尿管。同時(shí)因尿液檢查發(fā)現(xiàn)血尿(為正常形態(tài))、蛋白尿(腎小球、腎小管來(lái)源)，且肌酐升高，提示存在腎性損傷，行腎穿刺活檢。

2 病例討論

免疫科王立主治醫(yī)師：患者因“神經(jīng)性尿潴留”導(dǎo)致尿潴留需間斷留置導(dǎo)尿管引流尿液。留置導(dǎo)尿管期間，嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌、防腐等留取步驟留取24 h尿蛋白標(biāo)本，且除外醫(yī)源性因素影響。從檢驗(yàn)結(jié)果看，留置尿管時(shí)尿蛋白定量結(jié)果明顯高于未留置尿管時(shí)?；颊咴趯I(yè)護(hù)士指導(dǎo)下留取24 h尿液，步驟如下：首次開放導(dǎo)尿管排空膀胱，并棄置尿液。于潔凈空容器內(nèi)放置防腐劑，每3～4 h開放尿管，留取尿液。在滿24 h時(shí)，開放尿管，留取最后1次尿液。每次留取尿液后都進(jìn)行混勻。留取的尿液測(cè)量體積后，取3～5 mL于空白采血管內(nèi)，進(jìn)行尿蛋白檢測(cè)(表1)?；颊吣虻鞍撞▌?dòng)較大，留置尿管情況下，尿蛋白升高，未留置尿管時(shí)尿蛋白結(jié)果大致正常(<0.2 g/24 h)(表2)。

檢驗(yàn)科秦緒珍主治醫(yī)師：24 h尿蛋白定量檢測(cè)留取過(guò)程繁瑣，對(duì)患者要求高，檢測(cè)結(jié)果受各種因素影響較多。檢測(cè)結(jié)果假陽(yáng)性，常見(jiàn)原因?yàn)榛烊朐陆?jīng)血、膿尿、細(xì)菌產(chǎn)生蛋白等情況，也有報(bào)告因?yàn)槭褂昧u氯喹、黑酸尿疾病導(dǎo)致假陽(yáng)性[1- 2]。檢測(cè)結(jié)果假陰性，常見(jiàn)原因?yàn)闃颖臼占^(guò)程沒(méi)有放入防腐劑，導(dǎo)致細(xì)菌分解蛋白；檢測(cè)過(guò)程中，由于蛋白含量過(guò)高，超過(guò)試劑的檢測(cè)范圍，出現(xiàn)抗原過(guò)量，也可導(dǎo)致假陰性。但查詢?cè)摶颊叨啻嗡蜋z標(biāo)本在儀器上的原始數(shù)據(jù)，顯示反應(yīng)曲線正常，不存在抗原過(guò)量的情況。尿管對(duì)于24 h尿蛋白留取的影響，既往無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，患者在撥出尿管后，尿蛋白定量結(jié)果存在波動(dòng)，考慮與尿管本身沒(méi)有關(guān)系，還是與患者病情本身有關(guān)。

表1 留置導(dǎo)尿管期間24 h尿蛋白和肌酐檢測(cè)結(jié)果Table 1 24 hours urine protein and creatinine test results with urinary catheter indwelling

表2 未留置尿管時(shí)24 h尿蛋白和尿肌酐檢測(cè)結(jié)果Table 2 24 hours urine protein and creatinine test results without urinary catheter indwelling

從蛋白尿的成因分析，可以分為腎前性、腎性和腎后性蛋白尿[3]，前兩種臨床常見(jiàn)，而腎后性蛋白尿則很少引起臨床重視。腎前性蛋白尿即溢出性蛋白尿，這種情況常見(jiàn)于多發(fā)性骨髓瘤中的免疫球蛋白輕鏈、溶菌酶(見(jiàn)于急性粒單核細(xì)胞白血病)、肌紅蛋白(見(jiàn)于橫紋肌溶解癥)或沒(méi)有與珠蛋白結(jié)合的游離血紅蛋白(見(jiàn)于血管內(nèi)溶血)。腎性蛋白尿分為腎小球性蛋白尿、腎小管性蛋白尿。腎小球性蛋白尿是腎小球毛細(xì)血管壁對(duì)大分子物質(zhì)(如白蛋白)、免疫球蛋白濾過(guò)增加所致。腎小管性蛋白尿由于原發(fā)或者繼發(fā)的各種腎小管間質(zhì)疾病或甚至一些原發(fā)性腎小球疾病所致的近端腎小管重吸收障礙，導(dǎo)致低分子量蛋白質(zhì)(如β2-微球蛋白、本周蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白和白蛋白斷裂后產(chǎn)生的多肽，一般<25 ku)排泄增加。腎后性因素如尿道炎性反應(yīng)(伴發(fā)于尿路感染)可以引起尿蛋白排泄量增加，排泄的蛋白常常是非白蛋白(常是IgA或IgG)，并且只有少量被排泄[4]。

在患有腎前、腎后性疾病時(shí)通常不必留取24 h尿蛋白定量。其定量結(jié)果陽(yáng)性不能判斷蛋白成分的來(lái)源，在沒(méi)有確診腎臟疾病前，更不能用于評(píng)估腎臟損傷情況。另外，此患者存在尿潴留情況，體位如平臥或腹部加壓等影響蛋白從殘留尿中的排出，導(dǎo)致24 h尿蛋白定量檢測(cè)結(jié)果變化較大。

檢驗(yàn)科蘇薇副研究員：尿蛋白瓊脂糖凝膠電泳主要根據(jù)尿蛋白分子量進(jìn)行分離[5- 6]。腎小管性蛋白通常為低分子量蛋白(<67 ku)，包括β2-微球蛋白、α1微球蛋白、游離輕鏈、視黃醇結(jié)合蛋白，腎小球性蛋白多為高分子量蛋白(>67 ku)，包括白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、免疫球蛋白、結(jié)合珠蛋白(圖1)。α2巨球蛋白按照分子量大小，雖然歸為腎小球蛋白，但由于這種血清蛋白分子量大，通常不能通過(guò)腎小球基底膜，因此，出現(xiàn)α2巨球蛋白常提示腎后性蛋白尿[7- 8]?；颊唠娪窘Y(jié)果顯示，插入導(dǎo)尿管時(shí)尿蛋白成分復(fù)雜，多次檢出α2巨球蛋白，提示患者存在腎后性疾病。而未置導(dǎo)尿管時(shí)，患者尿液蛋白以腎小管性蛋白和白蛋白為主，成分單一(圖2)。這兩者的差距可能由于患者患有神經(jīng)性尿儲(chǔ)留，導(dǎo)致自主排尿困難，尿量和尿蛋白假性降低。

圖1 尿蛋白電泳蛋白成分根據(jù)腎臟來(lái)源分類Fig 1 Distinguish urine protein electrophoresis protein composition by the source of the kidney

腎內(nèi)科孫巧玲主治醫(yī)師：此患者腎穿活檢病理顯示：間質(zhì)性腎炎，部分病變慢性化，腎小球大致正常，腎小管損傷嚴(yán)重。2016年11月11日—2016年11月22日拔除尿管后復(fù)查腎圖：右腎大，血流灌注及功能正常，左腎血流灌注及功能較差，有腎盂積水的可能。這些均提示，腎臟損傷肯定也是存在的，原因考慮原發(fā)疾病糖尿病導(dǎo)致腎小管損傷；同時(shí)患者伴有神經(jīng)性尿潴留，腎盂改變和間質(zhì)性腎炎也可以解釋。但此時(shí)不建議測(cè)定24 h尿蛋白，因?yàn)榛颊吣虺Ｒ?guī)檢測(cè)結(jié)果提示尿中持續(xù)存在紅細(xì)胞、白細(xì)胞和細(xì)菌(表1， 2)， 2016-11- 16尿培養(yǎng)+計(jì)數(shù)+藥敏顯示: 苯唑西林耐藥的金黃色葡萄球菌。另外， 患者存在神經(jīng)源性尿儲(chǔ)留，尿量會(huì)受到體位、膀胱殘余尿液等影響。如想評(píng)估此時(shí)的腎臟損傷情況，建議采用微量白蛋白、β2-微球蛋白、α1-微球蛋白等指標(biāo)。

圖2 患者尿蛋白電泳蛋白成分變化Fig 2 Changes of protein components in urine protein electrophoresis

3 結(jié)論

從本例患者24 h尿蛋白定量結(jié)果的辯證判讀，再次提示蛋白不是腎臟疾病的確診證據(jù)，24 h尿蛋白定量結(jié)果陽(yáng)性不能確定尿蛋白來(lái)源于腎臟損傷。當(dāng)出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，應(yīng)結(jié)合尿常規(guī)、尿液微生物檢驗(yàn)和尿蛋白電泳進(jìn)行具體分析蛋白來(lái)源[9]。實(shí)驗(yàn)室在審核報(bào)告時(shí)，可以根據(jù)特異性的檢測(cè)結(jié)果，給臨床以提示，幫助臨床明確診斷思路。