林少汾 王健 劉蘇 陳啟慧 薛紅漫 陳純 （通訊作者）

（1中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科 廣東 廣州 510120）

（2中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院兒科 廣東 深圳 518107）

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是由多種因素介導(dǎo)的骨髓造血功能衰竭綜合征，以骨髓有核細(xì)胞增生低下和全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)。歐美國(guó)家AA年發(fā)病率約為2～3/百萬(wàn)人[1,2]，Kojima[3]等報(bào)道日本兒童AA年發(fā)病率為3.2/百萬(wàn)人，我國(guó)臺(tái)灣為10/百萬(wàn)人，其發(fā)病可能與遺傳差異性、病毒感染及環(huán)境因素有關(guān)。

AA診斷主要根據(jù)外周血象及骨髓檢查，診斷方法及診斷標(biāo)準(zhǔn)均較成熟，并且具有可操作性，然而由于首診時(shí)患者血象表現(xiàn)不典型及基層醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足或未足夠重視，仍有一些病人被誤診、漏診[4,5]，延誤病情。本文回顧性分析2006年1月至2017年2月在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科確診為AA的276例患兒臨床資料，總結(jié)臨床特點(diǎn)及誤診原因，報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月至2017年2月在中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科確診為AA的病例資料276例，記錄患兒性別、年齡、首診情況、病史、臨床癥狀體征、輔助檢查結(jié)果（血象、骨髓檢查、免疫學(xué)檢查）、確診時(shí)間等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2010年以前確診病例按照1975版Camitta標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[6]，2010年以后確診病例按照2009版英國(guó)AA指南進(jìn)行診斷[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示。計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有結(jié)果采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。

2.結(jié)果

2.1 一般情況

276例患兒中，男性143例，女性133例，平均年齡（7.10±3.67）歲，中位病程0.58月。非重型AA 79例（28.6%），重型AA 110例（39.9%），極重型AA 87例（31.5%）。

2.2 臨床癥狀

臨床表現(xiàn)為貧血137例（49.6%），出血227例（82.2%），其中皮膚黏膜出血 199例（72.1%），鼻衄80例（29.0%），牙齦出血41例（14.9%），消化道出血11例（4.0%），月經(jīng)增多3例（1.1%）；表現(xiàn)為感染162例（58.7%），其中上呼吸道感染85例（30.8%），支氣管及肺部感染67例（24.3%），敗血癥8例（2.9%），胃腸道感染5例（1.8%），口腔黏膜炎5例（1.8%），皮膚感染4例（1.4%）。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血象初診時(shí)WBC計(jì)數(shù)為（3.30±1.81）×109/L，ANC計(jì)數(shù)（0.63±0.67）×109/L，Hb（76.43±21.14）g/L，PLT計(jì) 數(shù)（20.2±24.4）×109/L，Ret 計(jì)數(shù)（25.95±25.30）×109/L，MCV（89.79±9.91）fL，MCH 30.93±3.17pg，MCHC 345.3±17.9g/L。

骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查：骨髓增生明顯活躍3例（1.1%），增生活躍68例（25.4%），增生低下108例（40.3%），增生極度減低89例（33.2%）。未見(jiàn)巨核細(xì)胞147例（54.9%），1～7個(gè)/片81例（30.2%），7～35個(gè)/片28例（10.4%），＞35個(gè)/片12例（4.5%）。其中239例（89.2%）可見(jiàn)以非造血細(xì)胞為主的骨髓小粒。

骨髓活檢：共112例患兒行骨髓活檢術(shù)，增生極度低下49例（46.7%），明顯低下10例（9.5%），增生減低39例（37.1%），增生正?；蚧钴S3例（2.8%）；未見(jiàn)巨核細(xì)胞56例（62.2%），巨核細(xì)胞＜5個(gè)/片28例（31.1%），巨核細(xì)胞數(shù)量未見(jiàn)明顯異常6例（6.7%）。

2.4 誤診病例分析

2.4.1 誤診情況

所有患兒中，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院首診時(shí)誤診83例（30.1%），中位病程1.53月（0.6～5.2月）。誤診疾病及比例如表1。

表1 83例外院誤診AA患兒情況

2.4.2 首診時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查

外周血象：首診為ITP的65例患兒中，45例外周血象為三系降低，19例為粒系或紅系+巨核系降低，僅1例為單純巨核系降低；首診為MDS的7例患兒中，6例外周血象為三系降低，1例為紅系+巨核系降低；另11例誤診患兒中，9例存在三系降低，2例為二系降低。

骨髓檢查：誤診為ITP的65例患兒中，初診時(shí)僅27例行骨髓穿刺檢查，其中8例骨髓象呈巨核細(xì)胞減少或缺如，另16例為巨核細(xì)胞成熟障礙，但12例患兒骨髓取材部位為胸骨。于我院確診AA時(shí)，25例患兒骨髓涂片顯示增生活躍，但其中21例非造血細(xì)胞比例增高，伴巨核細(xì)胞明顯減少或缺如，另4例涂片雖未見(jiàn)巨核細(xì)胞減少，但經(jīng)骨髓活檢證實(shí)脂肪組織增多，巨核細(xì)胞明顯減少，其余40例均符合典型AA骨髓象。誤診為MDS的7例患兒中，骨髓涂片均顯示增生減低，其中1例為巨核細(xì)胞正常、紅系增生旺盛，但粒系增生明顯減低，非造血細(xì)胞比值明顯增高，易見(jiàn)以非造血細(xì)胞為主的骨髓小粒，未見(jiàn)病態(tài)造血，另2例涂片未見(jiàn)巨核細(xì)胞減少，但經(jīng)骨髓活檢確診為AA，其余4例根據(jù)骨髓涂片可確診AA。另11例首診誤診的患兒骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)均符合典型AA骨髓象。

2.4.3 誤診病例初治療效

83例誤診患兒中，68例于接受糖皮質(zhì)激素為主的治療，其中66例同時(shí)接受免疫球蛋白治療，5例單用免疫球蛋白治療，1例接受環(huán)孢素A（CsA）治療，余9例初診時(shí)未接受治療；所有接受治療的患兒血象均未獲得持續(xù)改善。

3.討論

再生障礙性貧血是一組以骨髓有核細(xì)胞增生減低和外周血全血細(xì)胞減少為特征的骨髓衰竭性疾病[8]，主要表現(xiàn)為貧血、感染、出血，目前其診斷主要依據(jù)外周血象及骨髓檢查，但由于A(yíng)A為排他性診斷，且ITP、MDS、低增生性白血病、噬血細(xì)胞綜合征等血液系統(tǒng)疾病及SLE等非血液系統(tǒng)疾病可具有相似的臨床表現(xiàn)，因此導(dǎo)致誤診。

ITP屬于排他性診斷，大多數(shù)ITP患者血小板相關(guān)抗體水平增加，網(wǎng)織紅細(xì)胞（Ret）可能輕度增加，骨髓中巨核細(xì)胞增多或正常，伴成熟障礙；而AA患兒外周血Ret一般降低，骨髓中巨核細(xì)胞明顯減少[9,10]。裴文亭[11]等認(rèn)為可以通過(guò)AA患兒外周血象中MCV、MCH、紅細(xì)胞體積分布寬度、淋巴細(xì)胞比例、血小板體積分布寬度等指標(biāo)升高，骨髓淋巴細(xì)胞比例升高，巨核細(xì)胞數(shù)不增加或者降低，淋巴細(xì)胞亞群CD3+T淋巴細(xì)胞比例增高，CD19+B淋巴細(xì)胞比例正?；蛘呓档停瑧?yīng)用激素及丙球治療無(wú)效等與ITP鑒別。本組276例患兒中，65例誤診為ITP，其中64例表現(xiàn)為血象三系或兩系降低，僅27例（40%）行骨穿檢查，且近一半骨髓穿刺部位為胸骨，絕大多數(shù)患兒未行血小板抗體檢查，在采用糖皮質(zhì)激素及丙種球蛋白治療無(wú)效的情況下未行進(jìn)一步檢查以糾正診斷，以致部分患者誤診時(shí)間達(dá)5月之久。因此，診斷ITP應(yīng)嚴(yán)格按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的“兒童原發(fā)性免疫性血小板減少癥診療建議”[12]，完善血液學(xué)及骨髓檢查排除其他引起血小板減少的疾病。

另外，在兒童MDS中，難治性血細(xì)胞減少（RCC）占一半以上，其中3/4病例呈低增生性骨髓象，且RCC缺乏特異的血液學(xué)特征及細(xì)胞遺傳學(xué)異常表現(xiàn)，并可能對(duì)免疫抑制治療有效，因此難以與AA鑒別[13]。楊文鈺[14]等通過(guò)總結(jié)中國(guó)和日本100例血細(xì)胞減少伴骨髓增生減低的患兒臨床資料，認(rèn)為AA組骨髓增生多為增生極度減低，外周血中Ret絕對(duì)值和MCV均明顯低于RCC組；李占琦[15]等認(rèn)為RCC患兒病態(tài)造血明顯，常存在至少兩系造血細(xì)胞異常發(fā)育，而出現(xiàn)病態(tài)造血的AA患者多表現(xiàn)在紅系，紅細(xì)胞島數(shù)目較多，常見(jiàn)于骨小梁旁；Baumann[16]等回顧性分析100例德國(guó)AA及RCC患兒的骨髓活檢切片，認(rèn)為根據(jù)WHO 2008分型系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)骨髓活檢可以非常可靠地鑒別AA與RCC。2016年英國(guó)血液學(xué)會(huì)制定的AA指南中[17]，在鑒別低增生性MDS與AA時(shí)強(qiáng)調(diào)：MDS患者外周血或骨髓中可見(jiàn)原始細(xì)胞，粒系、巨核系病態(tài)造血多見(jiàn)，骨髓活檢時(shí)見(jiàn)殘留造血、網(wǎng)硬蛋白及CD34+細(xì)胞增加，ALIP結(jié)構(gòu)具有重要鑒別意義，通過(guò)免疫組化方法更易檢出ALIP結(jié)構(gòu)；而紅系病態(tài)造血在A(yíng)A中較常見(jiàn)，鑒別意義不大。由此可見(jiàn)，對(duì)于難以鑒別的AA與低增生性MDS病例，可以結(jié)合外周血象、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)及骨髓活檢，通過(guò)檢出病態(tài)造血、ALIP等結(jié)構(gòu)明確診斷。

此外，根據(jù)本研究提示，獲得性AA診斷時(shí)還需通過(guò)詳細(xì)的病史采集和體格檢查、抗ANA、抗dsDNA、抗Sm等自身免疫性疾病相關(guān)抗體檢測(cè)、PNH克隆檢測(cè)、骨髓檢查、外周血絲裂霉素?cái)嗔言囼?yàn)、基因檢測(cè)等與先天性骨髓衰竭性疾?。ǚ犊赡嶝氀龋?、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、低增生性白血病及結(jié)締組織病鑒別。

總之，早期明確診斷并積極治療，可提高AA療效，誤診易致延誤病情、治療費(fèi)用增加，需引起臨床醫(yī)生尤其是基層醫(yī)生的高度重視。為了減少誤診，首診醫(yī)生需提高對(duì)再生障礙性貧血的認(rèn)識(shí)，臨床上發(fā)現(xiàn)外周血象減低者，尤其臨床癥狀不典型及治療反應(yīng)欠佳者，應(yīng)注意從臨床特征、血象、骨髓象、免疫學(xué)指標(biāo)等方面進(jìn)行鑒別，有條件者可同時(shí)采用新技術(shù)手段，盡早明確診斷。