文圖/《中國當代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

吳海英教授在作學(xué)術(shù)報告

以“新時代、心征程—創(chuàng)新·轉(zhuǎn)化·合作”為主題的“中國心臟大會（CHC）2018暨國際冠心病大會（ICC）2018暨第三屆中國血管大會（CVC）”，2018 年 8 月 2 日～5日在北京舉行。大會由中華醫(yī)學(xué)會、國家心血管病中心等聯(lián)合主辦，10000多位國內(nèi)外心血管病相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜覍W(xué)者共同分享了當今心臟和血管疾病防治、護理與康復(fù)等方面的新知識、新發(fā)現(xiàn)，探討了學(xué)科未來發(fā)展方向。

在8月4日舉行的“高血壓診治論壇”上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院吳海英教授就老年難治性高血壓診療策略等問題接受了采訪。吳海英教授強調(diào)，隨著人口老齡化加劇，我國老年高血壓患者日趨增多，難治性高血壓在老年人群中更為普遍，已經(jīng)成為老年高血壓管理的重要部分。老年難治性高血壓藥物治療要遵循個體化原則，需要結(jié)合患者的臨床特征、發(fā)病機制以及合并癥等進行綜合治療和綜合管理。

老年人是高血壓患病主要人群

吳海英教授說，中國是世界人口最多的國家，也是60歲以上老年人口最多的國家。高血壓作為老年常見慢性病，發(fā)病率高且難以控制。我國高血壓人群總數(shù)約為2.4億人，每2位中國老人中有就有1例高血壓患者，但老年高血壓控制率僅7.6%。老年高血壓患者不僅罹患心血管風(fēng)險增加，同時約80%會出現(xiàn)各種靶器官損害。

吳海英教授說，老年人是高血壓患病的主要人群，且隨年齡增加發(fā)病率升高。關(guān)于老年高血壓的定義、臨床特點及危害，吳海英教授介紹說，根據(jù)2017版老年高血壓診斷和治療中國專家共識，若年齡≥60歲，血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位收縮壓≥140 mmHg，和（或）舒張壓≥90 mmHg，則可定義為老年高血壓；若收縮壓大于等于140 mmHg，而舒張壓小于90 mmHg，則為單純收縮期高血壓（ISH）。

老年高血壓有其獨特的臨床特點，如老年高血壓多以收縮壓增高為主，單純收縮期高血壓是老年高血壓的常見類型，占60歲以上老年高血壓的65%，70歲以上老年患者90%以上為單純收縮期高血壓。脈壓＞40 mmHg視為脈壓增大，老年高血壓常伴有脈壓增大，脈壓可達 50～100 mmHg。 此外，老年高血壓患者血壓波動大；由于血管硬化，動脈順應(yīng)性降低或使用利尿劑和擴血管藥物等，也常見體位性低血壓；老年高血壓還可表現(xiàn)為餐后低血壓；老年高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常較多，如非杓型、超杓型及反杓型，非杓型血壓發(fā)生率可高達60%以上，存在白大衣高血壓現(xiàn)象。老年高血壓部分患者常伴動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）和其他心腦血管病危險因素，多種疾病并存，并發(fā)癥多，病情復(fù)雜。老年高血壓中繼發(fā)性高血壓較常見，包括腎性血管性高血壓、原發(fā)性醛固酮增多癥等。值得注意的是，老年高血壓患者中還有部分是隱匿性高血壓，即診室內(nèi)血壓正常，動態(tài)血壓或家中自測血壓升高。

吳海英教授強調(diào)，國內(nèi)外大量研究均已證實降壓可降低老年高血壓患者心腦血管病風(fēng)險?！袄夏旮哐獕夯A(chǔ)治療隨機試驗”顯示，與對照組相比，藥物治療使致死性卒中風(fēng)險下降30%，所有卒中風(fēng)險降低58%。“老年收縮期高血壓項目”研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的36%，降低缺血性卒中達37%，出血性卒中達54%?！叭鸬淅夏旮哐獕涸囼灐卑l(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的47%，降低致死性卒中達76%?！皻W洲收縮期高血壓試驗”表明，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的42%。“中國收縮期高血壓試驗”研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，藥物治療降低所有卒中的38%。

老年難治性高血壓很常見

吳海英教授介紹，在大量臨床研究基礎(chǔ)上，近年來世界各國相繼給出了難治性高血壓定義，其中包括2013年 《難治性高血壓診斷治療中國專家共識》、2013年 《難治性高血壓的臨床管理——意大利實踐建議》、2016年 《難治性高血壓的管理——法國專家共識聲明》，2017年 《美國成人高血壓預(yù)防、檢測、評估和管理指南》等。上述共識或指南一致將難治性高血壓定義為，在改善生活方式的基礎(chǔ)上，應(yīng)用包括利尿劑在內(nèi)的合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物，治療一個月血壓仍未達標，或服用4種降壓藥物血壓才能有效控制則視為難治性高血壓。2017年的美國指南同時認為，經(jīng)過至少5種不同類型的降壓藥治療，包括一種長效噻嗪類利尿劑以及一種鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，充分治療后血壓仍不能得到滿意控制，可定義為頑固性高血壓。難治性高血壓在各年齡段都存在，但老年人群更為普遍；相比年輕人，老年人血壓更難控制。

吳海英教授說，目前雖然還沒有難治性高血壓準確的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，但在多個大型高血壓試驗中發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓并不少見。如ALLHAT研究中難治性高血壓約占15%，VALUE研究中為15%，CONVINC研究中為18%。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)推算，難治性高血壓占高血壓人群的5%～30%。導(dǎo)致難治性高血壓的危險因素眾多，包括老年、肥胖、糖尿病、長期高血壓、吸煙和高鹽飲食等，這些因素可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷、動脈硬化、慢性腎病、鹽高敏狀態(tài)、水鈉潴留及容量擴張從而引發(fā)難治性高血壓發(fā)病。亞洲臨床研究顯示，高體質(zhì)指數(shù)、高收縮壓、糖尿病、尿微量白蛋白是老年難治性高血壓獨立預(yù)測因子。

吳海英教授指出，難治性高血壓有真假之分。真性難治性高血壓是患者血壓確實經(jīng)過規(guī)范降壓治療后，血壓仍然不能降至目標水平。假性難治性高血壓是指患者血壓其實并不高，或由于治療不合理引起血壓不達標。導(dǎo)致假性難治性高血壓的原因有血壓測量方法不準確，生活方式因素影響，治療依從性不佳，白大衣高血壓，服用影響血壓的藥物，高血壓藥物治療不充分，存在繼發(fā)性高血壓等。臨床實踐中診斷老年難治性高血壓患者需排除血壓測量、藥物和生活方式等因素影像導(dǎo)致的假性難治性高血壓，并做好繼發(fā)性高血壓的鑒別診斷。

排除假性難治性高血壓要規(guī)范、正確地測量血壓。如果測量時老人的背部沒有支撐，則測得的舒張壓會增高，如果測量時老人雙腿交叉，則測得的收縮壓會增高。高血壓指南推薦的正確血壓測量方式是，患者安靜休息5 min，端坐，保持背部緊貼椅背，雙腳平放在地面，不要交叉雙腿，使其手臂與心臟放在同一水平位置，選擇尺寸合適的袖帶等。多種方法聯(lián)合監(jiān)測可避免假性難治性高血壓，在診室血壓測量基礎(chǔ)上建議進行連續(xù)家庭血壓測量和24 h動態(tài)血壓測量，以了解患者血壓的特殊形態(tài)等，如杓型、非杓型或清晨高血壓等，動態(tài)血壓監(jiān)測對難治性高血壓診斷評估價值最高?；谥改虾皖I(lǐng)域?qū)＜乙庖姡瑢τ谝伤齐y治性高血壓患者，在臨床診斷評估、危險分層中應(yīng)使用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。

高血壓患者依從性十分重要

吳海英教授說，通過正確測量血壓，改善生活方式，治療共存疾病并排除繼發(fā)性高血壓，評估患者對生活方式及藥物治療的依從性情況后，才能做出是否為老年難治性高血壓的診斷，其中生活方式依從性評估和藥物治療依從性評估十分重要。

吳海英教授繼續(xù)說，評估患者生活方式需要醫(yī)生與患者和家屬面對面交流，了解患者是否限鹽每日5～6 g 以下，健康飲食，戒煙限酒，適度運動，減輕體重，心態(tài)平衡，從而判斷患者是否遵循健康生活方式。有研究顯示，每天攝取少于6 g食鹽，可使收縮壓下降2～8 mmHg，地中海飲食可使收縮壓下降5～8 mmHg，避免被動吸煙可使收縮壓下降2～4 mmHg，減少體重和腰圍可使收縮壓下降5～20 mmHg，適量體力活動如每周運動3次至5次，每次20分鐘至60分鐘并達到一定心率可使收縮壓下降4～9 mmHg。保持平穩(wěn)樂觀心態(tài)，提高應(yīng)激能力可使收縮壓下降5～8 mmHg，因此生活方式對降壓有著十分重要的作用。

藥物治療依從性評估需要患者每2～4周隨診一次。通過與患者和家屬交談了解患者服藥種類、數(shù)量、頻率和時間，并根據(jù)每次處方的藥量和患者取藥的頻率評估患者是否依從藥物治療。同時要了解患者有無使用可能影響降壓效果的藥物，還要評估當前降壓方案是否合理。常見的不合理降壓方案包括：抗高血壓藥物劑量不足，沒有使用有協(xié)同作用的降壓藥物聯(lián)合，沒有使用長效降壓藥，沒有使用足夠利尿劑。有研究提示，除繼發(fā)性高血壓外，約50%的難治性高血壓是由于藥物治療方案不合適所致。

吳海英教授說，老年難治性高血壓患者，需警惕各種繼發(fā)性高血壓線索。繼發(fā)性高血壓可能的原因有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）等。 OSAHS與高血壓常合并發(fā)生，是繼發(fā)性高血壓的重要原因。50%～92%的OSAHS患者合并高血壓，需要多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測來診斷，使用無創(chuàng)氣道正壓通氣治療。腎動脈狹窄90%源于動脈粥樣硬化，動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄在65歲以上人群中檢出率為6.8%，50%以上就診的高血壓患者中35%為腎血管性高血壓。國外有研究報道，原發(fā)性醛固酮增多癥在1、2、3級高血壓患者中患病率分別為 1.99%、8.02%和 13.20%，在難治性高血壓患者中則更為常見，為17%～23%。在亞洲普通高血壓人群中，原發(fā)性醛固酮增多癥患病率為5%，而在難治性高血壓中的患病率為7.1%，因此建議難治性高血壓患者如伴有低血鉀、原發(fā)性醛固酮增多癥家族史等的要先進行篩查，首先要測定血漿醛固酮和腎素活性，并計算醛固酮腎素比（ARR），ARR是原發(fā)性醛固酮增多癥首選篩查指標。

近年來，高容量負荷已經(jīng)成為老年高血壓治療領(lǐng)域的關(guān)注熱點。老年高血壓患者中因高鹽攝入所致的鹽敏感性高血壓比例為50%～60%。高容量負荷不僅是造成血壓升高的因素之一，也是老年難治性高血壓的重要原因之一。老年高血壓患者高容量負荷機制明確，與鈉攝入量和RAAS系統(tǒng)相關(guān)。從鈉鹽攝入的角度而言，老年人腎臟濾過功能下降，利鈉物質(zhì)生成功能減退，體內(nèi)腎內(nèi)鈉/鉀、ATP酶活性降低，長期鈉攝入量大于鈉排出量則會導(dǎo)致細胞外液容量上升。同時，從RAAS激活的過程分析來看，老年患者全身和局部神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常，腎血管阻力增加，有效腎血漿流量降低，激活RAAS，使腎小管鈉重吸收增加。在上述兩方面因素共同作用下，最終引起老年患者容量負荷上升。

老年難治性高血壓的個體化藥物治療

在采訪中，吳海英教授還介紹了老年難治性高血壓治療的藥物選擇流程。初始推薦A+C+D聯(lián)合治療方案，該聯(lián)合治療方案符合一般高血壓患者的治療流程，存在機制上的合理性。若上述初始治療方案治療后血壓仍不達標，可考慮加用螺內(nèi)酯同時監(jiān)測腎功能和血鉀，或聯(lián)合使用β受體拮抗劑，αβ受體拮抗劑或α受體拮抗劑。血壓仍不能達標時，中樞神經(jīng)抑制劑可樂定，利血平等可做為聯(lián)合方案的第五種降壓藥物選擇。

吳海英教授說，老年難治性高血壓藥物治療選擇時要個體化，需結(jié)合患者的臨床特征、發(fā)病機制及合并癥進行綜合治療和綜合管理。如高腎素和高交感活性的高血壓患者，以腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）拮抗劑（ACEI/ARB）和 β 受體拮抗劑為主，而容量增高及循環(huán)RAS低下者，則以鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑為主。由于老年難治性高血壓常伴有容量潴留而導(dǎo)致血壓難以控制，因此特別要重視足量正確使用利尿劑。如患者腎功能明顯受損，噻嗪類利尿劑是無效的，必須使用襻利尿劑。鑒于利尿劑應(yīng)用量較大，應(yīng)用過程中需注意考慮補鉀及糾正血糖、血脂及尿酸代謝紊亂等。

2017年美國高血壓指南推薦長效CCB、RASI、氯噻酮三藥聯(lián)合方案，適用于多數(shù)高血壓患者。在此三聯(lián)方案基礎(chǔ)上建議加用螺內(nèi)酯；慢性腎臟病患者建議使用襻利尿劑；在常規(guī)藥物治療效果不佳時，可加用血管擴張劑。老年難治性高血壓治療不可忽視螺內(nèi)酯等醛固酮受體拮抗劑的作用。從相關(guān)研究證據(jù)來看，螺內(nèi)酯有望成為治療難治性高血壓的第四類藥物。在PATHWAY-2研究中，入選患者在經(jīng)過至少3個月最大耐受劑量A+C+D藥物治療基礎(chǔ)上，接受螺內(nèi)酯和安慰劑治療，發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯降壓效果優(yōu)于安慰劑，但螺內(nèi)酯組也存在血鉀升高、性欲減退、男性乳房發(fā)育、女性月經(jīng)不調(diào)等副作用。

老年高血壓患者經(jīng)常多重危險因素并存，且多與容量因素密切相關(guān)，容量負荷干預(yù)是抗高血壓治療的重要手段。血液是體液容量的重要組成部分，血液中的水分占ECF的五分之一至四分之一，約為體重的4%。臨床常用降壓藥物可以減輕容量負荷，噻嗪類利尿劑能有效阻遏或減輕容量負荷，ARB類藥物也能達到類似效果并抑制RAAS激活，達到降低血壓的效果。利尿劑與其他降壓藥物聯(lián)合使用，能預(yù)防其他降壓藥物應(yīng)用后導(dǎo)致的液體潴留，這也是利尿劑能夠強化其他藥物的降壓效果的主要原因。循證研究結(jié)果顯示，ARB和HCZT藥物能夠達到協(xié)同強效降壓、減少容量負荷的作用，可用于高容量負荷老年患者的高血壓管理。

吳海英教授說，老年難治性高血壓在降壓治療的同時還需評估心臟、大腦、腎臟等靶器官的損害情況。罹患難治性高血壓時，老年人冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、心房顫動、左心室肥大等心血管疾病發(fā)病及死亡風(fēng)險也顯著增加，慢性腎臟病、蛋白尿等靶器官損傷和相關(guān)疾病并存增加。超聲心動圖可檢測心臟形態(tài)改變和檢測心功能異常，如是否存在左心室肥厚或收縮功能障礙等。高血壓導(dǎo)致的腎功能損害可通過腎功能和尿蛋白檢測來評估。患者有廣泛動脈粥樣硬化癥狀，如心絞痛、腦血管癥狀或體檢時發(fā)現(xiàn)可疑征象，則應(yīng)盡快進行冠狀動脈造影，頸動脈、顱內(nèi)動脈及外周動脈超聲檢查。

吳海英教授最后仍然強調(diào)，老年難治性高血壓是老年高血壓管理的重要組成部分，老年難治性高血壓需要綜合治療和綜合管理。