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        兒童慢性血小板減少性紫癜的治療進(jìn)展

        2018-11-06 10:19:24楊青宋春艷李娜
        健康大視野 2018年12期
        關(guān)鍵詞:皮質(zhì)激素淋巴細(xì)胞計數(shù)

        楊青 宋春艷 李娜

        【中圖分類號】R725. 5

        【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

        【文章編號】1005-0019(2018)12-295-01

        原發(fā)性免疫性血小板減少癥(primary immune thrombocytopenia, ITP) 是兒童最常見的出血性疾病,發(fā)病率約45/10萬。主要表現(xiàn)為自發(fā)性皮膚粘膜出血、外周血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞正?;蛟龆喟橛谐墒煺系K、束臂試驗陽性、出血時間延長和血塊收縮不良, 嚴(yán)重者會因顱內(nèi)出血而危害生命。兒童ITP大多預(yù)后良好,約20%的患兒可呈慢性病程,2007年,ITP國際工作協(xié)作組將CITP定義為血小板持續(xù)減少超過12個月的患者[1],此類患兒療效較差、病情反復(fù),明顯影響了患兒的生活質(zhì)量。國內(nèi)外眾多學(xué)者對CITP治療進(jìn)行了深入的探討,取得了一定的進(jìn)展,本文對CITP的治療進(jìn)行以下綜述。

        CITP病人治療基本原則是:(1)個體化治療:適合病人可以觀察等待, 不要過度治療;必要時需積極提高血小板的數(shù)量, 但要權(quán)衡治療的風(fēng)險和副作用。(2)基本治療原則:保持患者安全的凝血狀態(tài)(保持血小板數(shù)量>20 ×10^9 /L),而并非要達(dá)到治愈, 以改善患者的生存狀態(tài)為主要目標(biāo)。(3)在有明顯出血(如瘀斑增加、月經(jīng)血、鼻出血等時間延長)時開始治療。(4)一線治療仍然適用, 當(dāng)一線治療療效不滿意時可以使用二線治療[2]。治療CITP的目標(biāo):血小板升高到安全范圍,減少或防止出血的發(fā)生,而不是使血小板上升到所謂正常范圍[3]。2012年國際共識報告(International consensus report,ICR)建議以出血程度來決定臨床治療。ICR將出血程度分為4級:1度,輕微出血,全身皮膚瘀點≤100個或瘀斑≤5個(直徑≤3cm),但黏膜無出血;2度,輕度出血,表現(xiàn)為皮膚瘀點增多(全身>100個),和(或)有皮膚瘀斑(>5個瘀斑,直徑>3cm),但無黏膜出血;3度,中度出血,黏膜出血明顯,并且影響患兒的生活質(zhì)量和生活方式;4度,黏膜出血并有內(nèi)臟出血可能,包括顱內(nèi)出血。ICR建議若無黏膜出血,患者僅表現(xiàn)為皮膚出血的1度和2度,不需要治療,無論血小板高低,僅以觀察和隨訪為主;3度和4度出血需要積極治療。但是由于血小板計數(shù)與出血程度并無完全平行關(guān)系, 所以不能將血小板計數(shù)作為決定是否治療的惟一標(biāo)準(zhǔn)[4]。目前一致認(rèn)為CITP治療可選用糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊、IVIG,anti-D、免疫抑制劑、脾切除、利妥昔單抗及血小板生成素受體激動劑等藥物,糖皮質(zhì)激素及IVIG的治療作為一線治療的方法,已廣為認(rèn)可,本文不在贅述

        2.1 Anti-D Anti-D 為一種從血漿中制備的針對紅細(xì)胞Rh 血型D 抗原的高效免疫球蛋白,主要機制是附著于血液中紅細(xì)胞表面,然后再與脾內(nèi)單核巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合,通過下調(diào)吞噬細(xì)胞表面的Fc / RIIIA,從而阻止單核巨噬細(xì)胞吞噬血小板。該藥適用于Rh+及未行脾切除的患兒,不建議用于出血性貧血或自身免疫性溶血性貧血。是目前治療兒童急性和CITP 的重要方法. 目前推薦劑量為45 ~ 50 μg/(kg· d), 靜脈滴注。與IVIG一樣, 治療作用短暫。目前, 我國尚無此藥。Anti-D 副作用較少, 主要包括寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、頭痛和輕度溶血, 極少數(shù)患者可能出現(xiàn)嚴(yán)重溶血甚至血管內(nèi)溶血 。

        2.2 利妥昔單抗(rituximab) Rituximab為抗CD20人鼠嵌合型單克隆抗體(商品名為美羅華) ?],是全球第一個被批準(zhǔn)用于臨床治療非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體,其應(yīng)用于治療CITP 也收到了明顯作用,可與B淋巴細(xì)胞表面CD20抗原特異性結(jié)合,其清除B淋巴細(xì)胞的機制包括:CDC(補體依賴的細(xì)胞毒性效應(yīng))、ADCC(介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒作用)、直接誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的凋亡[6]。此外,rituximab可增加Treg細(xì)胞數(shù)量及抑制自身反應(yīng)性Thl細(xì)胞。目前有兩種劑量方案,標(biāo)準(zhǔn)劑量375 mg/m2, 1次/周,療程4周;小劑量100 mg/次,1次/周,療程4周,兩種劑量的治療效果相當(dāng)。Cooper N等研究發(fā)現(xiàn)兒童CITP總有效率為61%;另一項長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)在第1, 2, 5年的有效率為58%, 46%, 26%.盡管多數(shù)研究認(rèn)為rituximab具有良好的耐受性,但仍需警惕遠(yuǎn)期可能出現(xiàn)的嚴(yán)重感染、乙型肝炎病毒(HBV)再激活和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。該藥目前價格高,臨床應(yīng)用較少,遠(yuǎn)期療效還需進(jìn)一步觀察。

        2. 3 促血小板生成劑 目前中國用于治療ITP的促血小板生成劑是重組人血小板生成素(TPO),這類藥物可與巨核細(xì)胞表面的C-mpl結(jié)合,作用于巨核系發(fā)育的全過程;還可以和CD34+細(xì)胞表面的C-mpl結(jié)合促進(jìn)三系的增殖與分化。①TPO擬肽——雷米斯?。╮omiplostim,Nplate):治療時首次應(yīng)從1 μg/kg,每周1次,皮下注射開始,若血小板計數(shù)<50 × 10^9/L時,則每周增加1μg/kg,最大劑量10μg/kg。若血小板計數(shù)≥200 × 10^9/L持續(xù)2周,開始每周減量1μg/kg。當(dāng)血小板計數(shù)≥400 × 10^9/L時應(yīng)停藥。如果給予最大劑量應(yīng)用4周,血小板計數(shù)仍不升,視為無效,必須停藥。

        2.4 環(huán)孢素A (cyclosporine A,CsA) CsA免疫抑制作用較強[7],可逆性抑制Th和Tc細(xì)胞活性,且對Ts細(xì)胞缺乏抑制,從而減少血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生,減少血小板的破壞。CITP患兒予以5 mg/(k·d)治療劑量的有效率為16%,予10 mg/ (kg·d)的有效率為28%,但高劑量的CSA會帶來較大的副作用,如肝腎功損害、高血壓等。

        2. 5 脾切除 脾臟是血小板破壞和抗血小板抗體產(chǎn)生的主要場所[8],因而是CITP患兒脾臟切除治療有效的依據(jù)。一般情況下,當(dāng)CITP患兒出血危險較大時才會考慮采取脾切除。美國血液學(xué)會推薦的兒童ITP切除脾臟的指征為:(1)年齡>5歲;(2)病程至少持續(xù)1年以上;(3)有出血癥狀;(4)血小板計數(shù)<30 ×109 /L;⑸內(nèi)科治療包括腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和靜注丙種球蛋白(IVIg)等治療無效。英國兒科血液學(xué)會推薦的兒童ITP切脾指征為:血小板持續(xù)減低, 病程至少>6個月, 最好>1年, 并合并嚴(yán)重危及生命的出血時, 可考慮在病程<6個月時進(jìn)行。而日 駒蛞蠖疘TP切脾時必須同時滿足以下條件:(1)年齡>10歲,病程>2年,血小板計數(shù)<10 ×10^9 /L,常伴黏膜出血??傊?, 各國兒科血液專家均認(rèn)為, 鑒于兒童ITP的特殊性, 例如相對于成人患者更易自發(fā)緩解、手術(shù)后感染風(fēng)險增加、術(shù)后免疫接種等問題, 必須嚴(yán)格掌握脾切除術(shù)指征, 并盡可能推遲脾切除時間。我國兒童ITP脾切除指征:(1)經(jīng)正規(guī)內(nèi)科治療, 仍有危及生命的嚴(yán)重出血或需外科手術(shù)者;(2)病程>1年, 年齡>5歲, 且有反復(fù)嚴(yán)重出血, 藥物治療無效或依賴大劑量皮質(zhì)激素維持, 骨髓巨核細(xì)胞增多者;(3)病程>3年, 血小板持續(xù)<30 ×10^9 /L, 有活動性出血, 年齡>10歲,藥物治療無效者。脾切除的術(shù)前準(zhǔn)備:當(dāng)血小板計數(shù)<10 ×10^9 /L者, 預(yù)防性輸注糖皮質(zhì)激素、IVIG、血小板;當(dāng)血小板計數(shù)<30 ×10^9 /L者, 預(yù)防性輸注糖皮質(zhì)激素、IVIG;當(dāng)血小板計數(shù)≥ 30 ×10^9 /L者, 預(yù)防性口服潑尼松。脾切除禁忌證有:骨髓巨核細(xì)胞減少者, 血小板抗體極度增高者。為減少術(shù)后感染風(fēng)險, 可在切脾前2周接種流感桿菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌多糖疫苗及常規(guī)IVIG預(yù)防, 并于術(shù)后給予長效青霉素預(yù)防感染直至5歲, 至少用藥1年。脾切除術(shù)后ITP緩解率約為70% ~ 80%, 病死率1%。若脾切除未緩解者, 再用藥物治療仍可能有效。目前文獻(xiàn)報道的大數(shù)患兒血小板計數(shù)在(50 ~ 100)×10^9/L時采用此治療相對安全.

        2.6 抗CD40L抗體 (Antova) CD40 是一種表達(dá)于B 淋巴細(xì)胞膜上的糖蛋白在B 淋巴細(xì)胞的生長、發(fā)育以及分化等過程中都起著重要作用。而CD40 配體是一種表達(dá)在激活的T 淋巴細(xì)胞膜上的糖蛋白,在體液免疫中起了重要作用。Antova能夠阻止CD154 結(jié)合CD40從而抑制B細(xì)胞分化和激活,減少自身抗體的產(chǎn)生而治療ITP。ITP患者存在大量CD4+T細(xì)胞,CD40配體可介導(dǎo)活化T細(xì)胞依賴的B細(xì)胞擴增,所以抗CD40L抗體可能在CITP中具有治療作用,無明顯毒副作用。

        綜上所述,兒童CITP的有效治療方法有激素、IVIG、anti-D、脾臟切除及免疫抑制劑,免疫抑制劑等可作為新的治療選擇,但在兒童CITP中尚需要進(jìn)一步循證治療研究。

        參考文獻(xiàn)

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