劉童

【摘 要】目的：分析頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)機(jī)制與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系，為不良反應(yīng)的預(yù)防提供依據(jù)。方法：2009年1月～2017年12月，醫(yī)院共記錄在案的與頭孢菌素類藥物有關(guān)的不良反應(yīng)339例，回顧性分析。結(jié)果：回顧性分析顯示，隨著分代的下降，藥師認(rèn)為不良反應(yīng)發(fā)生率呈下降趨勢，各代的頭孢菌素不良反應(yīng)都以皮膚過敏反應(yīng)為主，偶見血液不良反應(yīng)，第一代容易出現(xiàn)腎毒性，第二代長期使用可能引起腹瀉，第三代可出現(xiàn)血尿、腎損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，第四代尚未應(yīng)用于臨床。結(jié)論：頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)發(fā)生與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，隨著分代的上升，化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)更為穩(wěn)定、生物親和性更強(qiáng)，這可能是不良反應(yīng)發(fā)生率下降的主要原因之一。

【關(guān)鍵詞】頭孢菌素；不良反應(yīng)；化學(xué)結(jié)構(gòu)

【中圖分類號(hào)】

R851.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

B 【文章編號(hào)】1005-0019（2018）12-070-01

頭孢菌素類藥物是臨床應(yīng)用頻次最高的抗菌藥物，被廣泛應(yīng)用于上呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染等部位的感染，常用的藥物包括頭孢曲松鈉、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢吡肟等[1]。本文嘗試回顧性分析，探討頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制、化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系。

1 資料及方法

1.1 一般資料 2009年1月～2017年12月，醫(yī)院共記錄在案的與頭孢菌素類藥物有關(guān)的不良反應(yīng)339例，其中男156例、女183例，年齡（54.3±16.2）歲。

1.2 方法 按照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》，與藥物的相關(guān)性評(píng)價(jià)分為肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、待評(píng)價(jià)、無法評(píng)價(jià)，入組對(duì)象為與頭孢菌素類藥物可能有關(guān)的報(bào)告。將不良反應(yīng)發(fā)生情況，按照患者的分代進(jìn)行分組。

2 結(jié)果

回顧性分析顯示，隨著分代的下降，藥師認(rèn)為不良反應(yīng)發(fā)生率呈下降趨勢，各代的頭孢菌素不良反應(yīng)都以皮膚過敏反應(yīng)為主，偶見血液不良反應(yīng)，第一代容易出現(xiàn)腎毒性，第二代長期使用可能引起腹瀉，第三代可出現(xiàn)血尿、腎損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)，第四代尚未應(yīng)用于臨床。見表4。

3 討論

頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)發(fā)生與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，隨著分代的上升，化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)更為穩(wěn)定、生物親和性更強(qiáng)，這可能與不良反應(yīng)發(fā)生率下降的主要原因。當(dāng)然，需要注意的是，在我國抗生素主要為國產(chǎn)，近年來抗生素的生產(chǎn)工藝技術(shù)、質(zhì)控水平也有了很大的進(jìn)步，與此同時(shí)靜脈用藥的管控水平也有了明顯的進(jìn)步，頭孢類抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率呈下降趨勢，各代不良反應(yīng)發(fā)生率逐代下降，并不是與各代的化學(xué)結(jié)構(gòu)改良有關(guān)。目前頭孢類抗生素的改良、升代主要通過增強(qiáng)花謝結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性、增強(qiáng)實(shí)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)中的頭孢抗菌素，甚至進(jìn)行了分子生物、靶向治療改進(jìn)，以降低藥物的耐藥性，克服外排泵基因等耐藥機(jī)制作用，增強(qiáng)抗菌作用。

目前臨床上應(yīng)用比較廣的頭孢抗生素以第二代、第三代為主，第二代藥物7位取代基，穩(wěn)定性明顯增強(qiáng)，相較于第一代頭孢抗菌藥物，最大的改良在于降低了腎毒性。第二代頭孢菌素不良反應(yīng)以皮疹、瘙癢、斑丘疹、蕁麻疹為主，但血液不良反應(yīng)發(fā)生率仍然較高，如可逆性中性粒細(xì)胞減少、嗜酸性細(xì)增多等，在臨床中大量、長期應(yīng)用，是引起抗生 叵喙匭愿剮旱鬧饕

。其化學(xué)結(jié)構(gòu)可與氨基糖苷類藥物發(fā)生反應(yīng)，加重腎毒性。二代頭孢菌素對(duì)腸道菌群殺滅作用存在特殊性，會(huì)抑制腸道產(chǎn)生維生素K，與阿司匹林等藥物聯(lián)合使用增加出血風(fēng)險(xiǎn)。三代頭孢菌素增加了兩性因子，增加了細(xì)菌與細(xì)胞壁的結(jié)合能力，不良反應(yīng)發(fā)生特征與第二代頭孢菌素存在相似性，但容易引起戒酒硫樣反應(yīng)，在門診需要避免應(yīng)用，以免患者服用含有乙醇的飲料引起不良反應(yīng)。第三代頭孢菌素還容易引起肝臟毒性，具體機(jī)制并不完全清除，可能與頭孢菌素增加肝臟代謝負(fù)擔(dān)，藥物肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄晕镔|(zhì)，部分轉(zhuǎn)化為親電子代謝產(chǎn)物、自由基，產(chǎn)生過氧化連鎖反應(yīng)有關(guān)[3]。

目前針對(duì)頭孢菌素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制的研究的熱點(diǎn)藥物是頭孢曲松鈉，應(yīng)用十分廣泛，在美國被推薦作為淋病治療方案，充分顯示了其臨床療效與安全性。頭孢曲松主要經(jīng)靜脈用藥，反復(fù)注射可能引起藥物依賴性抗體，引起紅細(xì)胞破裂出血。有報(bào)道顯示頭孢曲松可能引起精神障礙，特別是那些存在代謝障礙，頭孢菌素會(huì)出現(xiàn)局部血藥濃度上升，在7-ACA的7位、3號(hào)位上有兩種不同的雜環(huán)，可嘗試癲癇、抗驚厥樣作用[4]。概括而言，頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)與不良反應(yīng)相關(guān)性體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①7-ACA不穩(wěn)定，可能會(huì)與多系統(tǒng)、組織中的細(xì)胞產(chǎn)生作用，從而引起不良反應(yīng)；②化學(xué)結(jié)構(gòu)與腸道中的菌群中的細(xì)胞膜發(fā)生作用，從而影響菌群的作用，從而影響腸道菌群紊亂，引起腹瀉等一系列反應(yīng)；③穩(wěn)定性欠佳，產(chǎn)生的雜環(huán)與組織細(xì)胞產(chǎn)生作用；④作為免疫介導(dǎo)物，產(chǎn)生依賴性抗體，引起血液反應(yīng)[5]。

小結(jié)：頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)發(fā)生與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，隨著分代的上升，化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)更為穩(wěn)定、生物親和性更強(qiáng)，這可能是不良反應(yīng)發(fā)生率下降的主要原因之一。

參考文獻(xiàn)

[1] 呂燕妮，溫金華，魏筱華.頭孢菌素類藥物不良反應(yīng)機(jī)制與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（11）：1050-1054.

[2] 張麗萍，張達(dá)慶.第三代頭孢菌素類藥物臨床不良反應(yīng)原因分析及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防機(jī)制探索[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2014，8（04）：133-134.