李小龍，白巧艷，陸婉玲

(1.解放軍第323醫(yī)院腫瘤中心，西安 710054；2.兵器工業(yè)五二一醫(yī)院心內(nèi)科，西安 710065)

肺癌在我國的發(fā)病率約為48.90/10萬，約占所有新發(fā)惡性腫瘤病例的18.39%，而非小細胞肺癌在肺癌中的比例約為80%～85%，在所有肺癌患者中，70歲以上肺癌患者約占47%左右[1]。老年非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者并發(fā)癥多，常規(guī)化療完成率低，放療是有效治療手段之一。常規(guī)分割模式缺點是放療周期長，老年患者依存性差，低分割放療模式能有效的縮短治療周期，并能提高老年患者放療的依存性。凝血系統(tǒng)在人體止血、啟動組織愈合、促進細胞和組織的生長、合成和分泌中發(fā)揮著重要作用[2]。目前研究顯示，老年NSCLC患者中容易發(fā)生凝血和纖溶系統(tǒng)異常，并與病情變化密切相關[3，4]。因此，血凝狀態(tài)異常變化逐漸受到臨床醫(yī)生的關注，并成為研究的熱點問題之一。

目前，有關低分割放療對老年NSCLC患者的凝血功能影響報道較少。本研究回顧分析了51例僅接受肺部低分割放療的老年NSCLC患者的凝血功能相關指標，探討三維適形低分割放療對老年NSCLC患者凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧分析2013年1月～2016年3月在解放軍第323醫(yī)院僅接受肺部低分割放療的老年NSCLC患者(n=51)的臨床資料：男性36例，女性15例；年齡區(qū)間65～85歲，中位年齡75歲，均經(jīng)組織學或細胞學證實為非小細胞肺癌，其中腺癌18例，鱗癌33例；TNM分期中Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期，分別為21例和30例。對照組為同期本院健康體檢者39例，男性28例，女性11例；年齡65～86歲，中位年齡76歲。兩組性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0. 05) 。排除嚴重肝、心、腎疾病、糖尿病、血栓和出血性疾??；近1個月內(nèi)未使用過凝血及抗凝功能相關藥物。

1.2 放射治療 先行定位采用真空袋或體膜固定，圖像重建，再進行靶區(qū)勾畫：分別在縱膈窗和肺窗勾畫區(qū)域淋巴結和肺部病灶，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume，GTV，gross tumor volume lymph nodes，GTVnd)：肺部CT影像可視臨床病灶和淋巴結最短徑≥1 cm為勾畫標準；臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)：GTV外放6～8mm；計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)：CTV基礎上外放3～5 mm，僅行累積野照射；最后進行放療計劃評估，放療方案：單次劑量2.5Gy，5次/周，總劑量35～50 Gy。

1.3 檢測方法 所有患者在入院后首次用藥前和放療結束后1周晨起空腹采集靜脈血，置于枸櫞酸鈉抗凝劑的真空管，3 000 r/min離心10 min，分離血漿，標本離體4 h內(nèi)完成檢測；健康體檢者晨起空腹采集靜脈血進行檢測。采用全自動血凝分析儀檢測凝血功能相關指標：凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血活酶時間(APTT)，凝血酶時間(TT)，纖維蛋白原(Fib)和D-D聚體(D-D)；采用全自動血細胞分析儀檢測血小板(PLT)，記錄檢驗結果。

2 結果

2.1 正常健康體檢組與治療前老年NSCLC凝血功能比較 見表1。治療前組Fib，PLT和D-D明顯高于健康體檢組，老年NSCLC組差異有統(tǒng)計學意義(t=4.12，2.69，均P<0.05)。

表1健康組和腫瘤組凝血功能比較±s)

2.2 老年NSCLC患者凝血指標與臨床特征關系 見表2。僅接受胸部放療的老年NSCLC患者51例，放療前患者的性別、年齡(65～75歲和≥75歲)、病理分型(鱗癌和腺癌)對凝血功能的影響差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；TNM分期中，Ⅲ～Ⅳ期較Ⅰ～Ⅱ期Fib和D-D明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(Fib：t=-3.088，P<0.05；D-D：t=-2.218，P<0.05)。

表2老年NSCLC患者凝血指標與臨床特征關系±s)

注：*P<0.05。

2.3 老年NSCLC患者放療前、后凝血指標的相關性 見表3。放療后患者Fib和D-D值均升高，差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.60，-2.57，均P<0.05)，雖然PLT的值降低，但是差異無統(tǒng)計學意義(t=1.78，P>0.05)。

組別放療前放療后tPPT(s)APTT(s)Fib(g/L)TT(s)PLT(×109/L)D-D(μg/L)13.1±0.7329.2±3.911373.2±89.4614.2±1.29258.8±93.400.8±0.8112.9±1.0627.9±3.58428.1±108.0914.3±0.87224.7±106.851.0±0.900.951.50-2.60-0.451.78-2.570.3580.1540.0190.6600.0940.021

3 討論

老年腫瘤患者是一個特殊群體，經(jīng)常會伴有多種基礎性疾病，如糖尿病、高血壓、高血脂和心臟功能異常等，內(nèi)環(huán)境功能相對紊亂，自身調(diào)節(jié)能力較差，均不利于病情的轉(zhuǎn)歸。目前大量研究資料顯示，老年腫瘤患者凝血功能發(fā)生異常率高，約有1/2惡性腫瘤患者存在凝血功能的異常，當出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變時，凝血功能異常的概率更高[5，6]。本研究中將老年NSCLC與老年健康體檢組進行對比觀察，結果與以往文獻報道一致，均提示老年NSCLC患者較同年齡階段非腫瘤患者凝血功能較差。老年NSCLC患者中凝血功能的異常是否與年齡相關，目前尚無定論，本研究以75歲為界，進行年齡分層分析，并未發(fā)現(xiàn)兩組凝血功能隨著年齡的增加出現(xiàn)明顯的差異，表明老年NSCLC患者凝血功能異常與年齡無關，可能與本研究病例數(shù)較少有關。

國外學者通過采集供給肺腫瘤的肺靜脈血與肺癌患者的外周血，進行凝血纖溶指標檢測對比，結果顯示：肺靜脈血中各項指標顯著高于外周靜脈血，表明肺癌可直接激活凝血及纖溶系統(tǒng)[7]。在纖溶亢進及高凝狀態(tài)中較為特異性的指標是D-D和Fib[8]。D-D是交聯(lián)的纖維蛋白裂解產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，水平升高意味著體內(nèi)存在纖維蛋白形成和溶解[9]；Fib是一種血漿糖蛋白，參與腫瘤血栓的形成及栓塞過程，并形成暫時的網(wǎng)狀結構，與腫瘤的間質(zhì)形成和細胞遷移、避免腫瘤細胞不被免疫細胞吞噬、分泌溶解相關酶類而促進腫瘤轉(zhuǎn)移有關，還可通過血小板膜表面糖蛋白介導激活PLT[10]。Burghaus等[11]報道，大約50%的未轉(zhuǎn)移腫瘤患者和90%的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者會出現(xiàn)凝血功能異常，在晚期肺癌、胃癌中更明顯。國內(nèi)一項通過對604例NSCLC患者凝血相關指標與臨床資料進行相關性分析，發(fā)現(xiàn)NSCLC存在凝血纖溶系統(tǒng)的激活，導致凝血纖溶指標的亞臨床改變，而晚期、淋巴結存在轉(zhuǎn)移的NSCLC患者更易出現(xiàn)高血凝狀態(tài)[10]。Palumbo等[12]研究認為惡性腫瘤患者Fib升高，增強了腫瘤栓子在靶器官血管壁的黏附性，與腫瘤的轉(zhuǎn)移及淋巴結侵犯有關。惡性腫瘤高凝狀態(tài)，使得癌癥患者發(fā)生靜脈血栓的風險提高，發(fā)生率約為4%～20%，而在肺癌患者中，凝血功能異常，可導致靜脈血栓風險發(fā)生率約為4%～10%，血栓形成常常提示腫瘤預后更差[13，14]。本研究通過對接受低分割放療的老年NSCLC患者的凝血相關指標分析，提示晚期老年NSCLC患者存在凝血功能亢進，與Palumbo等[12]報道結果一致。Unsal等[15]研究表明，病理類型和TNM分期與NSCLC患者的凝血相關指標D-D和Fib未發(fā)現(xiàn)具有相關性。目前關于凝血功能指標PT，APTT，TT，D-D和PLT等與NSCLC患者病理類型及TNM分期等的相關性，尚無一致性結論。

本研究回顧分析了僅接受胸部低分割放療老年NSCLC患者放療前后凝血功能指標的變化，發(fā)現(xiàn)放療后短期內(nèi)患者Fib和D-D值均升高，雖然PLT的值降低，但是統(tǒng)計學無差異。分析本研究所示放療后Fib和D-D值均升高的原因，一方面是由于惡性腫瘤自身可引起凝血功能異常，可使患者血液呈高凝狀態(tài)，這可能與惡性腫瘤組織本身可以高表達部分凝血功能相關因子有關，如組織因子(TF)的高度表達，TF使得凝血系統(tǒng)被激活，誘發(fā)血栓形成腫瘤細胞保護層，增加免疫逃逸概率，并誘發(fā)腫瘤生長和腫瘤血管生成[16～19]。另一方面，局部低分割放射治療可以直接損傷內(nèi)皮細胞，導致受照射組織中促凝物質(zhì)和細胞因子等的釋放，激活凝血系統(tǒng)，引起機體凝血障礙，主要表現(xiàn)為高凝狀態(tài)。還有隨著單次分割劑量的增加，使得放射所致的早、晚期損傷明顯增加，從而進一步促使血管內(nèi)皮損傷加劇及周圍正常組織的損傷，導致凝血系統(tǒng)的異常改變[20]。因此，在臨床實踐中，尤其是對老年腫瘤患者，采用低分割放療需綜合評估患者基本生化指標，權衡利弊進行有效選擇分割放療模式。

綜上所述，中、晚期老年NSCLC患者會加重凝血功能異常，經(jīng)過低分割放射治療后短期內(nèi)Fib和D-D值會進一步升高，使得老年NSCLC患者的凝血功能更差，可能不利于腫瘤的預后。在臨床實踐工作中，僅有50%的腫瘤外科醫(yī)生和5%的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，在抗腫瘤治療過程中常規(guī)應用抗凝藥[21]。由于放療和(或)化療是老年NSCLC患者主要抗腫瘤治療手段，二者均有可能會導致患者出現(xiàn)血小板的減低，增加出血風險，因此，是否在抗腫瘤治療過程中常規(guī)加入抗凝治療及抗凝治療持續(xù)多長時間及治療周期，還需要進一步進行臨床研究證明。