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        0.01%硫酸阿托品滴眼液的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

        2018-11-05 09:49:56夏愛波拜如霞汪靜李建和
        健康大視野 2018年16期
        關(guān)鍵詞:制備高效液相色譜法滴眼液

        夏愛波 拜如霞 汪靜 李建和

        【摘 要】

        目的:建立 0.01 %硫酸阿托品滴眼液的制備工藝及其質(zhì)量控制方法。方法:取硫酸阿托品與輔料制成濃度為 0.01 %的微量硫酸阿托品滴眼液,以乙腈-庚烷磺酸鈉磷酸鹽溶液(含 0.05 mol·L-1 磷酸二氫鉀溶液和 0.0025 mol L-1庚烷磺酸鈉溶液,用磷酸調(diào)節(jié)pH 至3.9)(18:82)為流動相進(jìn)行洗脫,用高效液相色譜法測定硫酸阿托品的含量。結(jié)果:所得制劑為無色澄明液體,硫酸阿托品檢測濃度線性范圍為 20~2000μg·mL-1 (r =0.9999),平均回收率為102.32% (RSD =0.91%,n =9)。結(jié)論:該制劑制備工藝簡單,含量測定方法簡便、準(zhǔn)確,質(zhì)量可控。

        【關(guān)鍵詞】 硫酸阿托品;滴眼液;制備;高效液相色譜法

        【中圖分類號】R969.4 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】

        B 【文章編號】1005-0019(2018)16-085-01

        1 儀器和試藥

        LC -20AT高效液相色譜儀,包括 SPD -20A 檢測器 、 CLAS S -VP6.12 SP1 色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng) 、SPD-20A 分光光度計 (日本島津公司);ME204E 電子分析天平 (梅特勒-托利多儀器有限公司);PHS-3C精密PH計(上海雷磁儀器廠);STY滲透壓摩爾濃度檢測儀(北京漢柏科創(chuàng)儀器廠)。

        硫酸阿托品對照品 (中國藥品生物制品檢定所,批號:715 -20001);硫酸阿托品 (生產(chǎn)企業(yè):江西立信藥業(yè)有限公司;批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H36021249);水為注射用水,乙腈以及庚烷磺酸鈉鹽兩者為色譜純,其他相關(guān)試劑皆為分析純 。

        2 處方工藝優(yōu)化

        在確定阿托品滴眼液主藥規(guī)格為100 ug·mL-1的基礎(chǔ)上,對本處方工藝進(jìn)行優(yōu)化。

        2.1 抑菌劑的選擇及用量確定 眼用制劑的pH值范圍一般是 5.5~7.8,過高或過低都會使眼部有刺激感,因而限定了部分抑菌劑的使用范圍。設(shè)計眼用制劑處方時,pH值的變化對抑菌劑的效力影響很大,如苯扎氯銨在pH 4~10時具有抗菌活性,并隨pH值增高而增強(qiáng);羥苯乙酯適宜的pH值范圍很大,且具有廣譜抗菌活性,但其水溶液只在pH 3~6范圍內(nèi)熱壓滅菌而不發(fā)生降解;苯甲醇在pH 5以下時活性最強(qiáng),pH 8以上時幾乎沒有活性;三氯叔丁醇在pH高5.5時活性及穩(wěn)定性下降。pH不僅影響抑菌劑的活性,而且可能影響其穩(wěn)定性[4]。由于本制劑的PH值范圍為6.0~7.5,所以,選用苯扎氯銨作為抑菌劑較為合適。苯扎氯銨的用量一般為0.005~0.02%[5],由于本制劑主要用于青少年近視且需長期使用,為盡可能減少其毒性,因此選擇最低劑量0.005%作為抑菌劑用量。同時為了增強(qiáng)抑菌劑的殺菌力,合用0.05%EDTA作為輔助抑菌劑,以達(dá)到1時內(nèi)重新消滅污染的細(xì)菌和霉菌的目的[4]。

        2.2 抑菌劑不同流動相選擇不同 選用羥苯乙酯作為抑菌劑,由于阿托品和羥苯乙酯的溶解性不同,使得流動相在選擇中很難兼顧兩者,必須進(jìn)行梯度洗脫,才能達(dá)到出峰快,峰形好的效果,選用苯扎氯銨作為抑菌劑,不需進(jìn)行梯度洗脫就能達(dá)到快速分離效果,如表1、2所示。

        3 處方與制備

        3.1 處方 硫酸阿托品 0.01 g,氯化鈉 0.31g ,硼酸 1.17g,硼砂 0.11g,苯扎氯銨 0.005%,EDTA-2Na 0.05%,注射用水加至100mL。

        3.2 制備 稱取適量硼酸、硼砂以及氯化鈉,對其進(jìn)行充分的攪拌并達(dá)到完全溶解的狀態(tài),冷卻后將硫酸阿托品以及苯扎氯銨加入到溶液中,繼續(xù)進(jìn)行充分的攪拌并達(dá)到完全溶解的狀態(tài),然后過濾溶液,加注射用水于自濾器之上,達(dá)到 100mL,攪拌均勻,使用流通蒸汽(100 ℃)滅菌 半小時,最后進(jìn)行無菌分裝。

        4 質(zhì)量控制

        4.1 性狀 澄明無色液體。

        4.2 鑒別

        4.2.1 托烷生物堿類的鑒別反應(yīng)[6]

        由于用藥典法進(jìn)行鑒別其結(jié)果為陰性,故此改進(jìn)了對托烷生物堿類的鑒別方法。取供試品約50ml(約相當(dāng)于硫酸阿托品 5mg)置分液漏斗中,加氨試液堿化(pH值約為8),用氯仿30ml分次提取,合并氯仿液,待氯仿?lián)]干后按藥典法操作。殘渣顯托烷生物堿類的鑒別反應(yīng)。

        4.2.2 本品顯硫酸鹽的鑒別反應(yīng)[6]。

        4.3 檢查

        4.3.1 PH值 在6.0~7.5之間,其它要與《中國藥典》2015版四部通0631相符合符合[6]。

        4.3.2 滲透壓 為285~310 mOsM,其它應(yīng)符合《中國藥典》2015版四部通則0632[6]。

        4.3.3 無菌 取本品依法檢查應(yīng)符合《中國藥典》2015版四部通則1101[6]。

        5 含量測定

        5.1 色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 5C18-MS-Ⅱ(5μm ,4.6ID×250 mm);流動相:乙腈-庚烷磺酸鈉磷酸鹽溶液(含 0.05 mol·L-1 磷酸二氫鉀溶液和 0.0025 mol L-1庚烷磺酸鈉溶液,用磷酸調(diào)節(jié)pH 至3.9)(18:82);流速:1.0mL·min-1;柱溫:30℃;檢測波長:210nm;進(jìn)樣量:20μL。取20uL對照品溶液,將其注入液相色譜儀,理論板數(shù)應(yīng)不低于4000(按硫酸阿托品峰計),硫酸阿托品毗鄰雜質(zhì)峰之間的分離度要與相關(guān)要求相一致。

        5.2 溶液的制備

        5.2.1 供試品溶液 按處方配制0.01%硫酸阿托品滴眼液,用水溶解后加水定容至刻度,混勻,得到含硫酸阿托品100μg·mL-1 的供試品溶液。

        精密量取本品適量,即得。

        5.2.2 對照品儲備液 精密稱取在 120 ℃干燥至恒重的硫酸阿托品對照品0.0203g,置于100 mL量瓶中,用水溶解后加水定容至刻度,混勻,得濃度為203μg·mL-1的阿托品對照儲備液。

        5.3 方法學(xué)考察

        5.3.1 線性關(guān)系考察 精密吸取阿托品對照品儲備液,加水配制成濃度為25.38、50.75、76.13、101.5、126.88、152.25、177.63、203 μg·mL-1的阿托品溶液,過濾后將其注入液相色譜儀,微孔濾膜參數(shù)為0.45 um,測定條件為“5.1”項(xiàng)下色譜。分別以對照品溶液濃度(X,ug·mL-1)以及峰面積積分值(Y)為橫、縱坐標(biāo),將標(biāo)準(zhǔn)曲線制備出來,得回歸方程: Y = 25136X – 885.19 ,r = 0.9999,表明在 20~200 ug·mL-1范圍內(nèi)硫酸阿托品顯示的線性關(guān)系良好。

        5.3.2 穩(wěn)定性考察 取適量本品,參照“5.2.1”項(xiàng)下方法進(jìn)行供試品溶液的制備,分別在 0、1、2、4、6、12、24 h小時以上述色譜條件為參考進(jìn)樣,對色譜圖進(jìn)行詳細(xì)記錄。結(jié)果顯示硫酸阿托品峰面積RSD= 0.38% ,則表明在 24小時內(nèi)樣品有著良好的穩(wěn)定性。

        5.3.3 精密度考察 取適量相同的供試品溶液,進(jìn)行連續(xù)六次進(jìn)樣,對硫酸阿托品峰面積進(jìn)行測定。結(jié)果顯示為RSD = 0.10% ,則表明儀器有著良好的精密度。

        5.3.4 重復(fù)性考察 平行制備6份供試品溶液,方法以“5.1”項(xiàng)下為準(zhǔn),分別進(jìn)樣。結(jié)果顯示硫酸阿托品峰面積RSD = 0.88% ,則表明方法有著良好的重復(fù)性。

        5.3.5 回收率試驗(yàn) 硫酸阿托品對照品精密稱取約 0.008g、0.01g和0.012g,不同克數(shù)各3份,將其分別置于容積為100 mL的量瓶中,按處方比例將適量處方量空白輔料加入其中,加水溶解,直至稀釋到規(guī)定刻度,將其配制成模擬樣品溶液,濃度分為低(80 %))、中(100 %)、高(120 %)三個等級。在液相色譜儀注入20 μL,回收率按外標(biāo)法計算。結(jié)果,其平均回收率為102.32%,RSD = 0.91% ,說明該方法可行。回收率試驗(yàn)結(jié)果見表1。

        6 討論

        因?yàn)榱蛩岚⑼衅贩肿咏Y(jié)構(gòu)中不存在共軛結(jié)構(gòu),紫外吸收不明顯,鑒于此,參照相關(guān)規(guī)范[7],在 210 nm 近紫外波長處對阿托品的含量進(jìn)行檢測,以便于紫外檢測器檢測。現(xiàn)行[8]的中和滴定法為規(guī)格不同的硫酸阿托品滴眼液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),中和滴定法的突出優(yōu)勢是所需設(shè)備儀器較少且操作簡單,但缺陷是容易受到標(biāo)準(zhǔn)液、指示劑等的影響,導(dǎo)致結(jié)果RSD出現(xiàn)較大偏差。本課題考察了乙腈-庚烷磺酸鈉磷酸鹽溶液[9]作為流動相在不同比例時的色譜圖,結(jié)果表明流動相18:82作為洗脫濃度,即可保證阿托品的分離效果不受其它溶劑和雜質(zhì)峰的影響,各色譜峰之間的分離度較好,且基線平穩(wěn)峰形較好。另外通過對流動相pH值的調(diào)節(jié),使色譜峰峰形變銳,減小拖尾。本文所采用的方法通過方法學(xué)驗(yàn)證后,有著結(jié)果準(zhǔn)確、靈敏、簡便以及專屬性好的特點(diǎn),適用于測定0.01% 硫酸阿托品滴眼液的含量。

        參考文獻(xiàn)

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