李春明 ，劉炎斌 ，劉藕根 ，姜美英 ，劉志剛 ，張穎鵬

(1、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院，南昌 330006；2、江西省高安市皮膚病院，高安 330800)

卡馬西平屬于三環(huán)類抗驚厥劑，臨床廣泛應(yīng)用于治療癲癇、外周神經(jīng)痛、躁狂癥和精神分裂癥等多種疾病，近年來也應(yīng)用于術(shù)后預(yù)防癲癇。隨著卡馬西平廣泛應(yīng)用于臨床，其不良反應(yīng)報道也逐漸增多，特別是重癥藥疹，雖然罕見，但嚴(yán)重時可危及多個系統(tǒng)，甚至危及生命。藥物性皮炎，又稱為藥疹，是指藥物通過口服、注射、吸入、栓劑、外用藥物吸收等多種途徑進入人體引起的皮膚、黏膜炎癥反應(yīng)。本文對我科近7年來卡馬西平所致藥疹進行回顧性分析，旨在認識該藥導(dǎo)致藥疹的發(fā)病特點及治療措施，為臨床合理使用卡馬西平、減少藥物不良反應(yīng)提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例選擇 22例患者均系2011年7月至2018年3月期間因卡馬西平引起藥疹的住院病人，占我科同期診斷藥疹患者5.2%。其中非重癥藥疹11例，重癥藥疹11例。藥疹的診斷主要依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)：起病前有明確的卡馬西平用藥史，經(jīng)過一定潛伏期后，患者出現(xiàn)明顯的全身皮疹及粘膜受累表現(xiàn)，并排除了其他過敏原如吸入、食入等誘發(fā)可能，診斷為藥疹。藥疹的分型和重癥藥疹的診斷參考文獻提出的標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 一般資料 男性14例，女性8例。非重癥藥疹組和重癥藥疹組均為男性7例，女性4例。年齡最小15歲，最大79歲，平均47.2歲。非重癥藥疹組平均年齡為(44.9±22.4)歲，重癥藥疹組平均年齡為(49.5±13.1)歲。5例患者既往有藥物過敏史，其中非重癥藥疹組有2例，重癥藥疹組有3例。原發(fā)病為癲癇10例（45.5%），其中重癥藥疹組有4例，非重癥藥疹組有6例。因其他原因服用卡馬西平者12例，其中腦外科手術(shù)后預(yù)防癲癇5例（22.8%），三叉神經(jīng)痛3例，頭痛2例，帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛1例，腰椎疼痛1例。

1.3 臨床表現(xiàn) 潛伏期平均17.2d，最短5d，最長35d。全部均為初次服藥致過敏反應(yīng)。表現(xiàn)為多形紅斑型9例（重癥多形紅斑型5例），發(fā)疹型7例，紅皮病型4例，急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）型1例，大皰性表皮壞死松解（TEN）型1例，見表1。有發(fā)熱15例（68.2%），其中高于39℃9例，最高達40.6℃?？谇皇芾壅?2例，表現(xiàn)口唇紅腫、皸裂、結(jié)血痂、口腔黏膜糜爛及張口困難。有眼部受累者3例，表現(xiàn)為眼結(jié)膜充血水腫，分泌物增多。

1.4 實驗室檢查 外周血白細胞升高者8例，白細胞減少者1例，嗜酸性粒細胞升高6例。尿常規(guī)尿蛋白陽性者2例。肝功能白蛋白降低者6例，轉(zhuǎn)氨酶異常12例，以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高最常見，最高547 U/L，無膽紅素升高者。血清尿素氮增高2例。血鉀降低者5例，血鈉和血氯均降低者3例。血肌酶譜升高者15例，其中肌酸激酶升高者8例，乳酸脫氫酶升高者14例，肌紅蛋白升高者2例，見表2。

1.5 治療轉(zhuǎn)歸 所有患者均立即停用致敏藥物包括可能致敏藥物，慎用結(jié)構(gòu)相近似的藥物。22例患者有16例病情較重者使用糖皮質(zhì)激素治療，其中12例靜脈滴注相當(dāng)于潑尼松40～80mg/d的糖皮質(zhì)激素，4例病情特別嚴(yán)重者靜脈滴注相當(dāng)于潑尼松100～150mg/d的糖皮質(zhì)激素。治療5～7d后根據(jù)患者體溫、皮損等改善情況逐漸減量，減至潑尼松30mg/d時可改為口服并逐漸減量至停藥。同時聯(lián)用抗組胺藥物、復(fù)方甘草酸苷針和葡萄糖酸鈣針抗過敏。對肝功能受損者，加用還原型谷胱甘肽和雙環(huán)醇片護肝。伴有發(fā)熱給予物理降溫，合并感染時給予抗感染治療。對于眼泌物多的患者，在生理鹽水沖洗的同時給予氫化可的松滴眼液滴眼，夜間用生理鹽水紗布覆蓋雙眼，用棉棒分離瞼、球結(jié)膜，以防止黏膜粘連。口腔糜爛者給予復(fù)方氯已定含漱液、康復(fù)新液及生理鹽水交替漱口以清潔口腔。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用t檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05說明差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

22例患者經(jīng)上述治療后均在3d后皮疹逐漸減退。所有患者均痊愈或好轉(zhuǎn)出院。肝腎功異常者均在停藥后2-4周內(nèi)恢復(fù)正常。12例皮疹消退后遺留皮膚色素沉著。

表1 卡馬西平所致藥疹患者的皮損類型

表2 卡馬西平所致藥疹患者的實驗室檢查

3 討論

我們發(fā)現(xiàn)在卡馬西平導(dǎo)致藥物性皮炎原發(fā)病中，癲癇仍居首位，這和其他國內(nèi)研究類似[2，3]。然而有22.8%患者既往無癲癇病史，是腦外科手術(shù)后使用卡馬西平預(yù)防癲癇而出現(xiàn)藥疹，這與近年來開顱手術(shù)后廣泛使用抗癲癇藥物有關(guān)。

重癥藥疹包括重癥多形紅斑型藥疹、紅皮病型藥疹、TEN型藥疹、藥物超敏反應(yīng)綜合征（DRESS）、AGEP型藥疹以及一些未定型的重癥藥疹。重癥藥疹患者的病情重、進展快，常常由于繼發(fā)感染，水、電解質(zhì)紊亂，多臟器功能衰竭等危及生命[4]。我們發(fā)現(xiàn)22例病人中，重癥藥疹就有11例（包括重癥多形紅斑5例，紅皮病型4例，AGEP型1例，TEN型1例)，發(fā)生率為50%，提示卡馬西平導(dǎo)致藥疹通常較嚴(yán)重。EL omairi等[5]報道了1例6歲兒童因服用卡馬西平導(dǎo)致的DRESS型藥疹。實驗室檢查也發(fā)現(xiàn)，卡馬西平藥疹容易出現(xiàn)血肌酶升高者（68.2%）、轉(zhuǎn)氨酶異常（54.5%）和白細胞升高者（36.4%）等系統(tǒng)受累表現(xiàn)。在卡馬西平導(dǎo)致的肝損害主要以轉(zhuǎn)氨酶升高為主，無膽紅素損害，表現(xiàn)為肝細胞損傷型[6]。

目前認為中國大陸地區(qū)漢族人群卡馬西平重癥藥疹與HLA-B*1502基因多態(tài)性存有極強的相關(guān)性，該基因可作為一個預(yù)測漢族人發(fā)生卡馬西平重癥藥疹的基因標(biāo)記[7]。由于卡馬西平導(dǎo)致藥疹通常較重，故建議在患者使用卡馬西平之前進行HLAB*1502基因型篩查，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整臨床用藥。服藥過程中注意觀察用藥反應(yīng)，監(jiān)測肝腎功能。如有異常應(yīng)及時停藥并盡早足量使用糖皮質(zhì)激素治療，防止繼發(fā)感染及并發(fā)癥，加強對癥、支持治療控制病情，縮短病程，確保用藥安全。對部分病情嚴(yán)重患者，可以給予丙種球蛋白和血液凈化治療[8]。