李莉，李晶，鄭榮飛，鄭躍杰，王文建

(廣東省深圳市兒童醫(yī)院呼吸科，深圳 518038)

馬爾尼菲藍(lán)狀菌(Talaromycesmarneffei)是青霉菌屬中唯一的雙相真菌，是一種機(jī)會(huì)致病菌，常見于人類免疫缺陷病毒 （human immunodeficiency virus，HIV)感染的患者，是艾滋病的指征性疾病[1]。其可寄生于細(xì)胞內(nèi)，感染后臨床表現(xiàn)為局限型或播散型，易誤診為結(jié)核或組織胞漿菌病[2]。近年來，HIV陰性人群及兒童馬爾尼菲青霉菌?。╬enicilliosismaneffei，PSM）的病例報(bào)道逐年增加，為進(jìn)一步了解該病，現(xiàn)總結(jié)我院3例臨床病例如下：

1 臨床資料

例1，女，2歲5個(gè)月。因發(fā)熱1周，精神差1d為主訴于2017年8月29日入院?；颊哂?周前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，以低熱為主，體溫最高37.8C，偶咳嗽、流涕，無嘔吐、腹瀉，末予特殊處理，1d前患兒出現(xiàn)精神反應(yīng)差，嗜睡，不愿站立，無抽搐、煩躁，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。查頭顱CT示“左側(cè)基底節(jié)區(qū)占位性病變?右側(cè)腦室前角條狀低密度影，顱內(nèi)感染?顱內(nèi)多發(fā)斑點(diǎn)狀高密度影，考慮結(jié)節(jié)性硬化?”，予頭孢曲松抗感染、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療，患兒病情無好轉(zhuǎn)，遂入我院就診。入院查體：T37.2℃，P120 次/分，R30 次/分，T13kg，BP102/66mmHg，嗜睡狀態(tài)，反應(yīng)差，按壓眼眶哭鬧時(shí)嘴角右側(cè)歪斜，全身皮膚未見皮疹，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3mm，對(duì)光反射遲鈍，頸抵抗陽性，咽充血，扁桃體I°腫大，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕羅音，心音有力，律齊，心前區(qū)未聞及雜音，腹平軟，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，雙側(cè)巴氏征陽性。既往史及家族史均無特殊。輔助檢查：體液免疫：IgM 2.15g/L、IgG 29.03g/L余無異常。淋巴細(xì)胞免疫分析：總T淋巴細(xì)胞百分比 (T%)33.89%、輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞百分比 (CD4+T%)23.12%、抑制/細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞百分比(CD8+T%)9.18%、輔助/誘導(dǎo) T 淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(CD4+T#)711/μl、抑制/細(xì)胞毒 T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) (CD8+T#)282/μl。HIV、血液串聯(lián)質(zhì)譜、尿篩查、自身抗體11項(xiàng)+ANA+ANCA、外斐試驗(yàn)、寄生蟲全套均陰性。真菌D-葡聚糖檢測43.78pg/ml。8月29日查腦脊液：無色透明、潘氏蛋白定性+、細(xì)胞總數(shù)41×106/L、白細(xì)9×106/L、總蛋白 746.8mg/L、葡萄糖 1.36mo1/L。9 月1日查腦脊液：無色透明、潘氏蛋白定性+、細(xì)胞總數(shù) 26×106/L、白細(xì)胞 6×106/L、氯測 113.5mol/L、總蛋白635.1mg/L、葡萄糖0.99mmo/L。9月6日查腦脊液常規(guī)：無色透明、潘氏蛋白定性+、細(xì)胞總數(shù)26×106/L、白細(xì)胞 7×106/L、氯測定 142.1mmol/L、總蛋白1917.8mg/L；結(jié)核免疫分析陰性。8月30日查胸部CT：兩肺多發(fā)異常密度影，考慮感染性病變可能，結(jié)核不除外。8月30日查顱腦MRI平掃+增強(qiáng)：右側(cè)頂枕葉、基底節(jié)區(qū)腦梗塞可能：雙側(cè)大腦半球多發(fā)異常信號(hào)，伴彌漫性軟腦膜強(qiáng)化，考慮顱內(nèi)感染性病變，不除外結(jié)核。8月31日查頭顱CT：參照2017年8月30日查頭MRI：⑴雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)部分額葉、島葉及右側(cè)頂枕葉可見多發(fā)片狀低密度影，腦溝腦裂消失，考慮腦梗塞可能；⑵顱內(nèi)多發(fā)鈣化灶。9月9日頭顱CT復(fù)查：雙側(cè)大腦半球彌漫性腫脹，程度較街稍加重，警惕腦疝形成。9月3日、9月4日查胸片：肺炎，9月7日查肺炎較前進(jìn)展；9月4日支氣管鏡：氣管內(nèi)膜炎癥。

入院診治過程：入院先予頭孢曲松、阿昔洛韋、美羅培南抗感染治療，甘露醇、高張鈉降顱壓、尼莫地平改善循環(huán)、呼吸機(jī)輔助通氣等癥狀未見緩解，聯(lián)合胸部、頭顱CT影像及結(jié)核病院專家會(huì)診意見給予異煙肼+利福平+吡嗪酰胺抗癆，地塞米松抗炎，完善腰椎穿刺術(shù)及支氣管鏡灌洗術(shù)，腦脊液及肺泡灌洗液培養(yǎng)回報(bào)馬爾尼菲藍(lán)狀菌陽性，改用兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑抗真菌治療，同時(shí)行右側(cè)額顳頂骨去骨瓣減壓術(shù)，但患兒顱內(nèi)壓持續(xù)增高，意識(shí)障礙進(jìn)行性加重，患兒家屬最終放棄治療患兒死亡。

例2，男，1歲2個(gè)月。患兒因間斷性發(fā)熱伴3月伴腹脹于2018年2月12日入院，3月前患兒出現(xiàn)明顯腹脹，偶伴腹瀉，及間斷中高熱，熱峰波動(dòng)在38.0-38.7C之間，熱型無規(guī)律，先后多次于外院就診，給予頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南等抗感染，丙球支持治療及輸血、補(bǔ)充白蛋白、腹腔引流等，患兒腹脹無好轉(zhuǎn)，入院前3d出現(xiàn)反復(fù)高熱，熱峰40.5℃，伴寒戰(zhàn)，無抽搐，無腹瀉、嘔吐，無膿血便，遂入院就診。既往患兒6個(gè)月大時(shí)在我院診斷高IgM綜合征，每月規(guī)律注射免疫球蛋白，入院前3個(gè)月患兒家屬自行停止注射免疫球蛋白。入院查體 ：T37℃ ，P115 次/min，R24 次/min，WT9.5kg， 神清，精神稍倦怠，反應(yīng)尚可，營養(yǎng)一般，全身皮膚及粘膜中度黃染，無發(fā)紺和皮疹、皮下出血點(diǎn)，無肝掌及蜘蛛痣，淺表淋巴結(jié)末觸及。前囟近閉，結(jié)膜無充血，鞏膜黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，口唇稍蒼白，稍干燥，頸軟無抵抗，咽無充血，口腔粘膜光滑，雙側(cè)扁桃體未見，未見分泌物，呼吸不促，雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕噦音。心音有力，律齊，未聞及雜音。腹隆，腹壁靜脈曲張，無壓痛及反跳痛、肌緊張，肝牌觸診不滿意，腸鳴音正常，4次/min，移動(dòng)性濁音陰性。四肢肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常，肢端尚暖。

輔助檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定164IU/L、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶測定302；體液免疫：免疫球蛋白 G21.83g/L、免疫球蛋白M0.38g/L、免疫球蛋白A0.09g/L；淋巴細(xì)胞免疫分析：T%：80.87%、CD4+T% ：54.88% 、CD8+T% ：23.18% 、CD4+T#：1751/μl、CD8+T#：740/μl，巨細(xì)胞病毒 IgM 抗體(+)24.2U/ml、 巨細(xì)胞病毒 DNA(血)5.10E+2拷貝/m l；02.26真菌D-葡聚糖檢測420.40pg/m l；結(jié)核免疫分析、HIV、血尿篩查均陰性；肝膽胰脾及門靜脈超聲：門靜脈海綿樣變性，肝臟聲像異常，脾臟彌漫性增大胸部CT：提示兩肺散在多發(fā)間質(zhì)性病變，兩側(cè)少量胸腔積液。入院診治過程：入院后先予頭孢哌酮舒巴坦、復(fù)方磺膠甲嗯唑片口服、更昔洛韋抗感染，血培養(yǎng)馬爾尼菲藍(lán)狀菌陽性，予伊曲康唑靜點(diǎn)及丙種球蛋白5g免疫支持治療，2周病情好轉(zhuǎn)，出院后給予伊曲康唑口服液繼續(xù)口服3個(gè)月，隨訪患兒病情穩(wěn)定。

例3，女，8歲。因咳嗽1個(gè)月，加重1周為主訴于2017年8月7日入院。既往史：1歲時(shí)曾因患“脾結(jié)核”，現(xiàn)已治愈。1個(gè)月前患有“水痘”。入院查體 ：T36.3℃ ，P100 次/min，R20 次/min，WT20.5kg，BP96/63mmHg。神清，精神反應(yīng)可，全身可見大量散在結(jié)痂及瘢痕，無潰爛及流融，左側(cè)頸部可捫及一枚約3×3cm大小包塊，質(zhì)韌，無壓痛，活動(dòng)度差，呼吸平順，未見三凹征，雙肺呼吸音稍粗，左側(cè)呼吸音較右側(cè)弱，未聞及明顯干濕性羅音，心音有力，律齊，心臟各辮膜區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，肝脾肋下未觸及腫大。

輔助檢查：肝代、肝酶、腎功能、心肌酶、體液免疫基本正常；HIV、結(jié)核免疫分析陰性；淋巴細(xì)胞免疫分析：T%：62.78%、CD4+T%：41.16%、CD8+T%：14.63%、CD4+T#：501/μl、CD8+T#：178/μl。 纖維支氣管鏡：氣管內(nèi)膜炎癥，肺泡灌洗液結(jié)核桿菌DNA陰性，胸部CT：左肺上葉大片狀實(shí)變影并兩種多發(fā)結(jié)節(jié)影，縱隔腫大淋巴結(jié)，考慮感染性病變，結(jié)合病史，結(jié)核可能。復(fù)查肺部CT：兩肺感染性病變：肺空洞形成，左肺上葉大片實(shí)變影，左側(cè)少量胸腔積液。

入院診治過程：入我院后給予頭孢曲松抗感染治療，肺CT提示結(jié)核可能，患兒家屬自行前往結(jié)核病院考慮“繼發(fā)性肺結(jié)核?淋巴結(jié)結(jié)核?”，予抗結(jié)核藥治療1個(gè)月余，癥狀未見緩解，復(fù)查肺CT病情進(jìn)展，遂在外院行肺組織活檢提示：肺肉芽腫性病變，符合馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染，給予伏立康唑治療，現(xiàn)病情穩(wěn)定。

2 討論

例1患兒胸部CT示兩肺可見散在多發(fā)團(tuán)片狀異常密度影，周圍可見不規(guī)則環(huán)狀或花環(huán)狀高密度影環(huán)繞。

例2頭顱CT顯示雙側(cè)大腦半球腦組織腫脹，大部分灰白質(zhì)分界不前，腦實(shí)質(zhì)密度不均勾減低。

例3肺部CT：兩肺可見較多散在分布的結(jié)節(jié)影，左肺上葉可見大片狀實(shí)變影，可見兩點(diǎn)狀高密度影。

馬爾尼菲青霉菌病(penicilliosismaneffei，PSM)是馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染所致的一種罕見真菌病，其流行病學(xué)特征在過去30年內(nèi)發(fā)生了很大改變，該病不僅僅局限于HIV陽性感染者[3]，可以感染免疫功能低下甚至免疫功能正常者。Chan JF等[4]回顧了119例感染PSM HIV陰性的患者，除1例患者無其他合并癥，余患者均分別合并了急慢性淋巴細(xì)胞白血病、肺結(jié)核、原發(fā)性膽汁性肝硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、造血干細(xì)胞移植術(shù)后等。Wen Zeng等[5]回顧了7例非HIV PSM嬰幼兒，其中5例有反復(fù)肺炎、鵝口瘡、先天性巨結(jié)腸及嗜血細(xì)胞綜合征。本組3例患兒HIV均陰性，例2患兒合并原發(fā)性免疫缺陷病高IgM綜合征，例1未發(fā)現(xiàn)合并其他基礎(chǔ)疾病，例3在發(fā)病前一月患有水痘，查閱文獻(xiàn)未發(fā)現(xiàn)有水痘合并PSM的相關(guān)報(bào)道，但有研究表明[6]感染了水痘的部分患者不僅CD4+T細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行性減少而且還存在活化功能障礙，該患兒是否因此感染PSM有待進(jìn)一步研究。

非HIV感染PSM患者的臨床癥狀主要為發(fā)熱、咳嗽、貧血、體重減輕。肺是最常累及的器官，胸部影像學(xué)可表現(xiàn)為彌漫性網(wǎng)結(jié)節(jié)改變，局限性或彌漫性蜂窩樣改變及間質(zhì)性改變，可有肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大，胸腔積液，少數(shù)可表現(xiàn)為肺部團(tuán)塊、空腔形成、多發(fā)性結(jié)節(jié)和彌漫性粟粒狀影等[7，8]，由于其影像學(xué)多樣，臨床中可導(dǎo)致誤診。胡文清[9]等報(bào)道的6例非HIV感染的PSM患者在初診時(shí)誤診了5例，其中誤診為肺癌1例，淋巴瘤1例，肺癌與淋巴瘤鑒別1例，結(jié)核與腫瘤鑒別2例。廖晚珍[10]報(bào)道了1例誤診為結(jié)節(jié)病。本組例1患兒胸部CT為：兩肺紋理增粗，可見散在多發(fā)團(tuán)片狀異常密度影，密度不均勻，中央呈相對(duì)低密度影，多分布于支氣管遠(yuǎn)端，周圍可見不規(guī)則環(huán)狀或花環(huán)狀高密度影環(huán)繞。例3為左肺上葉大片狀實(shí)變影并兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影，縱隔腫大淋巴結(jié)，兩者最初均誤診為肺結(jié)核，給予診斷性治療后癥狀未改善，最終分別通過肺泡灌洗液培養(yǎng)及肺組織活檢確診為PSM。由于肺部非特異性影像學(xué)表現(xiàn)，臨床易誤診，對(duì)于那些肺部病變不明原因或影像學(xué)疑似結(jié)核的患者，特別是合并有免疫缺陷病或使用免疫抑制劑治療以及對(duì)抗生素治療療效不佳的患者需高度警惕馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染。

PSM累及神經(jīng)系統(tǒng)較為少見，多發(fā)生在HIV陽性患者，HIV陰性患者則更為罕見。臨床表現(xiàn)可表現(xiàn)為伴隨發(fā)熱的意識(shí)模糊、焦慮不安、情緒低落等非特異性癥狀。Thuy Le等[11]回顧了21例HIV陽性的PSM所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者 (均從腦脊液中培養(yǎng)出馬爾尼菲藍(lán)狀菌)，病情發(fā)展迅速且病死率高，12例患者在入院72h內(nèi)死亡，死亡率達(dá)81%，僅有3例患者存活，這3例存活患者均在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)24h內(nèi)就使用了兩性霉素B。劉佳紅[12]報(bào)道了1例非HIV患者播散性馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)為突發(fā)神志不清、四肢痙攣、全身抽搐、口吐白沫。段震映[13]則報(bào)道了非HIV患者馬爾尼菲藍(lán)狀菌感染 （均通過組織病理學(xué)證實(shí)）致多發(fā)腦膿腫2例，臨床表現(xiàn)分別為突然暈倒，伴肢體抽搐、意識(shí)障礙、牙關(guān)緊閉、口吐白沫、雙眼上翻及單側(cè)肢體活動(dòng)障礙。本組例1患兒以發(fā)熱伴精神差起病，后逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙。頭顱MRI提示雙測大腦半球多發(fā)異常信號(hào)，伴彌漫性軟腦膜強(qiáng)化，考慮顱內(nèi)感染性病變，不除外結(jié)核。病初考慮為結(jié)核性腦膜炎，給予抗癆治療癥狀未見緩解，最終腦脊液培養(yǎng)出馬爾尼菲藍(lán)狀菌得以確診，給予兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑治療，但患兒病情發(fā)展迅速，出現(xiàn)大面積腦梗塞，顱內(nèi)壓持續(xù)升高最終死亡。雖然PSM累及神經(jīng)系統(tǒng)較為少見，尤其發(fā)生在HIV陰性患者且導(dǎo)致大面積腦梗塞更為罕見，但因其病情進(jìn)展迅速且預(yù)后差，臨床工作中應(yīng)充分考慮其可能性，盡早行相關(guān)檢查得以確診。

從臨床標(biāo)本分離培養(yǎng)出具有雙相型的馬爾尼菲藍(lán)狀菌是診斷PSM的金標(biāo)準(zhǔn)，其中骨髓和淋巴結(jié)標(biāo)本最敏感，其次為皮膚、血液、腦脊液、關(guān)節(jié)液、肺泡灌洗液等[14，15]。本組例1為腦脊液培養(yǎng)及肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性，例2為血培養(yǎng)陽性，例3為肺活檢組織病理學(xué)。傳統(tǒng)的涂片鏡檢、組織病理檢查和真菌培養(yǎng)是金標(biāo)準(zhǔn)，但是比較費(fèi)時(shí)，臨床中為達(dá)到早期診斷早期治療，需要快速、靈敏度高和特異性強(qiáng)的檢測手段。近年來核酸診斷包括臨床分離株鑒定及臨床標(biāo)本的直接檢測，因其高敏感性、高特異性以及檢測時(shí)間短等特點(diǎn)，是今后早期診斷的發(fā)展趨勢[16]。

目前證實(shí)對(duì)治療PSM有效的藥物有兩性霉素B、伊曲康唑、伏立康唑等，美國CDC推薦治療艾滋病合并PSM的方案為先靜脈滴注兩性霉素B2周，劑量為0.6mg/(kg·d)，再口服伊曲康唑10周，劑量為400mg/d，泰國則為兩性霉素B每天0.6mg/(kg·d)治療2周，繼用伊曲康唑400mg/d，治療6周。我國對(duì)PSM推薦的治療方案是先靜脈滴注兩性霉素 B0.6mg/(kg·d)，2周后改口服伊曲康唑400mg/d，維持治療10周。葉萍等[17]對(duì)不同方案治療PSM的療效進(jìn)行分析認(rèn)為兩性霉素B聯(lián)合伊曲康唑?yàn)橹委烶SM的有效方法，但對(duì)于有肝腎功能損害或不能耐受兩性霉素B的患者，伏立康唑在安全性及療效方面更具優(yōu)勢。目前，國內(nèi)外對(duì)于艾滋病合并PSM均主張完成治療療程后進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，即予口服伊曲康唑200mg/d預(yù)防復(fù)發(fā)，且當(dāng)CD4+T淋巴細(xì)胞＞100/mm3時(shí)較少復(fù)發(fā)，隨著CD4+T淋巴細(xì)胞的增長復(fù)發(fā)的概率越低[18]。HIV陰性PSM可參照HIV陽性PSM治療指南，同時(shí)治療基礎(chǔ)疾病。本組例2因其有高IgM綜合征，我們予以二級(jí)預(yù)防，動(dòng)態(tài)監(jiān)測患兒CD4+T淋巴細(xì)胞。

PSM臨床表現(xiàn)缺乏特異性，給臨床診斷帶來困難。結(jié)合我院3例病例，我們認(rèn)為若臨床上出現(xiàn)常規(guī)治療療效欠佳，特別是合并有免疫缺陷病或使用免疫抑制劑治療的患兒，胸部及頭顱影像學(xué)多樣且與結(jié)核類似時(shí)，應(yīng)及時(shí)采集血液、骨髓、支氣管肺泡灌洗液或組織活檢等標(biāo)本進(jìn)行相關(guān)馬爾尼菲藍(lán)狀菌檢查，到達(dá)早期診斷、早期治療、改善預(yù)后。