易國(guó)萍，朱小英

(1、江西省宜春職業(yè)技術(shù)學(xué)院，宜春 336000；2、江西省宜春市第三人民醫(yī)院，宜春 336000)

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種主要影響認(rèn)知功能的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常見(jiàn)于老年性群體中。我國(guó)人群中阿爾茨海默病的患病率約為3.56%[1]，并且發(fā)病人數(shù)逐年增加。臨床中，阿爾茨海默病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)并結(jié)合其他的輔助手段，如MRI[2]等。近幾年，生物標(biāo)志物的興起為疾病的早期診斷提供了有利手段，如神經(jīng)絲蛋白AD7c-NTP[3]。曾有多數(shù)研究報(bào)道阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于“正?！睂?duì)照人群。通過(guò)文獻(xiàn)閱讀發(fā)現(xiàn)，關(guān)于AD7c-NTP的研究多數(shù)集中于中國(guó)人群中，但各研究報(bào)道的AD7c-NTP在阿爾茨海默病尿中的含量不盡相同。因此本研究擬首次運(yùn)用Meta分析的方法計(jì)算我國(guó)阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP的含量水平，以期為該生物標(biāo)志物在阿爾茨海默病臨床診斷中的應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴研究對(duì)象病例為阿爾茨海默病患者，對(duì)照為非癡呆等精神疾病人群或者健康人群；⑵文中明確了阿爾茨海默病的病例診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑶文中提供了用于計(jì)算效應(yīng)值的數(shù)據(jù)（病例組和對(duì)照組的樣本量、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等或者可以其他數(shù)據(jù)進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換）；⑷研究設(shè)計(jì)為病例-對(duì)照研究；⑸語(yǔ)種僅限中文和英文；⑹發(fā)表時(shí)間截止至2017年2月。剔除標(biāo)準(zhǔn)：⑴原始數(shù)據(jù)不全；⑵重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；⑶非中國(guó)人群；⑷不符合納入標(biāo)準(zhǔn)要求。

1.2 檢索策略 電子檢索PubMed-Medline、EMBase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)尿中AD7c-NTP與阿爾茨海默病關(guān)系的文獻(xiàn)。英文檢索詞為：alzheimer’s disease/AD/senile dementia、AD7c-NTP、case-control study；中文檢索詞為：阿爾茨海默病/老年癡呆/老年性癡呆、AD7c-NTP、病例對(duì)照研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)收集 兩位研究者按照預(yù)先設(shè)定的文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，并提取數(shù)據(jù)。若有疑義時(shí)則由第三個(gè)研究者與之商討后決定。文獻(xiàn)提取的信息內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象年齡、病例診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象的樣本量、尿中AD7c-NTP的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的觀察性研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具 （NOS量表）進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用Stata v12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，效應(yīng)量為加權(quán)均數(shù)差（WMD）。采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)有無(wú)異質(zhì)性，P≤0.10時(shí)，認(rèn)為各研究間存在異質(zhì)性；P>0.10則無(wú)異質(zhì)性。采用I2判定異質(zhì)性的程度，I2≤25%為低異質(zhì)性，25%75%為高異質(zhì)性。當(dāng)無(wú)異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若有，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用倒漏斗圖及Begg檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。敏感性分析采用單項(xiàng)剔除后重新合并效應(yīng)量的方法，評(píng)估結(jié)果的穩(wěn)健性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)研究基本情況 依據(jù)既定的檢索策略共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)351篇，經(jīng)過(guò)篩選，剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究后，共選出13篇文獻(xiàn)[4-16]，文獻(xiàn)檢索流程圖見(jiàn)圖1。13個(gè)研究共涉及研究對(duì)象2537例，包含阿爾茨海默病患者1036例，對(duì)照1501例；英文文獻(xiàn)1篇[7]，中文文獻(xiàn)12篇。納入文獻(xiàn)研究的基本情況見(jiàn)表1。

2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)研究利用NOS量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，表1顯示納入的文獻(xiàn)中1篇6分，6篇7分，6篇8分，提示中至低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)表 1）。

圖1 檢索流程圖

2.3 Meta分析 對(duì)納入的13篇文獻(xiàn)研究利用Stata v12.0軟件進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)各研究間的異質(zhì)性較大（Q=512.72，P<0.001；I2=97.7%）。 采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示W(wǎng)MD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51），提示阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量高于對(duì)照組。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 圖2漏斗圖結(jié)果顯示，本研究可能存在一定的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)；然經(jīng)Begg檢驗(yàn)顯示z=1.16，P=0.246>0.05，提示無(wú)發(fā)表性偏倚。

圖2 阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP含量測(cè)定的漏斗圖

2.5 敏感性分析 對(duì)納入分析的13篇文獻(xiàn)研究經(jīng)單項(xiàng)逐一剔除后，合并剩余研究的效應(yīng)值，并與總研究的效應(yīng)值進(jìn)行比較，研究結(jié)果顯示，本研究的結(jié)果穩(wěn)健性較好。

表1 納入研究的基本情況

3 討論

據(jù)報(bào)道，世界上每10萬(wàn)60歲以上老年人中，約有1275例阿爾茨海默病患者[16]。我國(guó)目前約有阿爾茨海默病患者310萬(wàn)人，并且隨著人口老齡化的加劇，發(fā)病人數(shù)以每年30萬(wàn)人的速度遞增。阿爾茨海默病給家庭、社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[17]。

阿爾茨海默病的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)，近幾年，生物標(biāo)志物的研究為阿爾茨海默病的早期診斷提供了有力支撐。研究發(fā)現(xiàn)AD7c-NTP在阿爾茨海默病患者腦中呈現(xiàn)分泌性上調(diào)表達(dá)，可在早期或較嚴(yán)重患者的腦脊液和尿液中檢測(cè)到，并與病情的嚴(yán)重程度相關(guān)[18]。Zhang等[19]綜述了9篇關(guān)于尿AD7c-NTP診斷阿爾茨海默病的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其靈敏度和特異度均比較好（靈敏度0.87，特異度0.89），可見(jiàn)尿中AD7c-NTP用于診斷阿爾茨海默病可能具有非常重要的臨床價(jià)值。然而通過(guò)文獻(xiàn)閱讀發(fā)現(xiàn)，目前尚無(wú)關(guān)于阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP與其發(fā)病關(guān)系的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本研究以中國(guó)人群為研究對(duì)象首次較系統(tǒng)的分析尿中AD7c-NTP含量對(duì)阿爾茨海默病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。

通過(guò)對(duì)電子檢索的13篇有關(guān)尿中AD7c-NTP與阿爾茨海默病關(guān)于的病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病患者尿中AD7c-NTP普遍高于正常對(duì)照組，合并效應(yīng)值WMD=2.04ng/ml（95%CI：1.58-2.51）， 提示尿中高水平的 AD7c-NTP可能是阿爾茨海默病發(fā)病的危險(xiǎn)因素。此結(jié)果的發(fā)現(xiàn)對(duì)于阿爾茨海默病的早期臨床診斷和做好三級(jí)預(yù)防具有重要意義。

在國(guó)外，關(guān)于阿爾茨海默病患者尿AD7c-NTP的病例對(duì)照研究非常少，Munzar等[20]以美國(guó)82例阿爾茨海默病研究對(duì)象的晨尿?yàn)闃颖?，發(fā)現(xiàn)其尿中AD7c-NTP含量顯著高于非阿爾茨海默病組和非癡呆組，此結(jié)果與我國(guó)的研究基本一致。

然而，本研究中存在幾個(gè)不足之處：一是本研究結(jié)果以病例對(duì)照研究為基礎(chǔ)，由于其自身的局限性，研究結(jié)論仍需要前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)；二是本研究對(duì)象的范圍僅限于中國(guó)人群，那么在國(guó)外其他人種群體中是否存在相同的結(jié)果仍需進(jìn)一步研究；三是性別差異無(wú)法計(jì)算，曾有研究報(bào)道女性尿中AD7c-NTP水平高于男性[21]，然而由于各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料的限制本研究無(wú)法確定尿AD7c-NTP是否存在性別差異。