陳志凌，萬輝

(1、福州總院476醫(yī)院急診科，福州 350002；2、南昌大學第四附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，南昌 330000)

帕金森病是一種好發(fā)于中老年人的神經(jīng)退行性疾病，主要臨床癥狀包括：運動遲緩、肌強直、靜止性震顫以及姿勢和步態(tài)損害，除上述運動癥狀外，便秘、嗅覺減退、睡眠障礙和抑郁癥狀等非運動癥狀也是其重要臨床特征，嚴重影響帕金森病患者生活質(zhì)量[1-5]。多巴制劑是治療帕金森病的最有效藥物之一，但長期服用導致帕金森病患者發(fā)生心腦血管疾病、認知功能障礙等的危險性增加[6]。隨著功能神經(jīng)外科治療手段的發(fā)展，丘腦底核-腦深部電刺激術 (subthalamic nucleus-deep brain stimulation，STN-DBS)是治療運動障礙性疾病的方法，與傳統(tǒng)的立體定向神經(jīng)核團毀損術治療帕金森病相比較，具有療效佳、手術安全、并發(fā)癥發(fā)生率低等優(yōu)點[7]。目前被廣泛用于治療原發(fā)性帕金森病，能改善帕金森病患者的癥狀，降低多巴胺能藥物的使用劑量，從而減少長期口服藥物所引發(fā)的不良反應[8-10]，且術后可程控調(diào)節(jié)以改善運動障礙，本研究比較STN-DBS聯(lián)合美多芭治療與常規(guī)美多芭藥物治療原發(fā)性帕金森病的有效性和安全性，以期明確STN-DBS的優(yōu)勢。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準 ⑴原發(fā)性帕金森病的診斷參照國際運動障礙學會 (MDS)2015年修訂的臨床診斷標準[11]。⑵18≤年齡<75歲。⑶急性左旋多巴沖擊試驗(ALCT)證實運動癥狀(UPDRSⅢ評分)改善率>30%。⑷藥效逐漸減退，或出現(xiàn)藥物治療無效的癥狀波動(開關現(xiàn)象)和(或)異動癥。⑸頭部MRI未見明顯異常。⑹行手術治療的患者，術中可配合測試、術后可配合程控。⑺有獨立能力并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準 ⑴排除繼發(fā)性帕金森綜合征、阿爾茨海默病(AD)；帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征患者；⑵有明顯認知功能障礙，并對患者日常生活能力產(chǎn)生嚴重影響 (如社交、工作和藥物服用等)；⑶嚴重的難治性抑郁或其他精神疾??；⑷不愿或無法配合手術患者；⑸整體狀況不佳，嚴重腦損傷、嚴重腦萎縮、嚴重凝血障礙、無法控制的高血壓等。

1.1.3 臨床資料 選擇2013年8月-2018年1月在解放軍福州總院476醫(yī)院神經(jīng)外科診斷并治療的原發(fā)性帕金森病患者共計75例，男性45例，女性 30 例；年齡 50～70 歲，平均(63．36±10．55)歲；受教育程度 5～20 年，平均(11．28±4．57)年；病程 2～10年，平均(6．27±2．65)年；入院時 UPDRS 評分 60～140分，平均(96.39-26．52)分；帕金森病生活質(zhì)量量表(PDQUALIF)評分 40～105 分，平均為(87．63±29．75)分。根據(jù)患者自愿原則分為單純藥物治療組(對照組)和STN-DBS聯(lián)合藥物治療組(DBS組)。(1)對照組：35例患者，男性19例，女性16例；年齡50～75歲，平均為(65．36±9．55)歲；受教育程度 5～19 年，平均(11．85 4±1．55)年；病程 2～10 年，平均(6．26±1．75)年；人院時UPDRS評分60-140分，平均(102.35±23.42)分；PDQUALIF 評分 40～105 分，平均為(90.25±26.56)分。 (2)DBS組：40例患者，男性 21例，女性 19 例；年齡 55～75 歲，平均為(67．38 4±6．52)歲；受教育程度 5～20 年．平均為(10．53 4±2．35)年；病程2～10 年，平均(6．86±0．83)年；入院時 UPDRS 評分60～140 分，平均(100.13±25.64)分；PDQUALIF 評分為 40～105 分，平均為(87.32±24.19)分。 兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.5，表1)。

表1 治療前兩組患者UPDRS綜合評分（x±s）、PDQUALIF綜合評分（x±s）

（UPDRS，Unifield Parkinson’s Disease Rating Scale.統(tǒng)一帕金森病評價量表；PDQUALIF，Parkinson’s Disease Quality of Life Scale，帕金森病生活質(zhì)量量表；DBS，deep brain stimulation，腦深部電刺激術）

1.2 研究方法

1.2.1 治療方式 ⑴DBS組：40例患者于手術當日停用抗帕金森病及其他抗肌張力障礙藥物，術前以 3．0 TMRI儀掃描，術中在局麻下安裝 Leksell．G型立體定位儀(瑞典Elekta公司)后行CT薄層掃描(1．25mm或2．50mm)，框架應平行于大腦前聯(lián)合與后聯(lián)合連線頭皮投影，將圖像輸入Leksell Surgi Plan定位計劃系統(tǒng)與術前的MRI數(shù)據(jù)融合，丘腦底核（STN）在眩像為相對可視靶點，確定坐標后，局麻下于額頂部弧形切開頭皮，顱骨鉆孔后根據(jù)確定的靶點坐標植入刺激電極，予實驗性刺激，患者癥狀明顯緩解，增加電壓無明顯副作用，用同樣的方法植入對側(cè)電極；(3)取下立體定向架，全麻下做右側(cè)胸部鎖骨下和右耳后切口，用探條制作皮下隧道，右鎖骨下囊袋內(nèi)植入神經(jīng)刺激器，予延伸導線通過皮下隧道連接神經(jīng)刺激器與雙側(cè)電極，逐層縫合頭部切口、耳后切口和右鎖骨下切口，術畢，術后2～4周開啟神經(jīng)刺激器，進行持續(xù)電刺激?；颊咭庾R恢復后1h予以多巴絲肼 (美多芭)375mg/d口服6個月。⑵對照組：35例患者均予以多巴絲肼(美多芭)治療：規(guī)格：250mg/片（左旋多巴250mg，芐絲肼50mg，上海羅氏制藥有限公司)，750mg/d口服，連續(xù)治療6個月。

1.2.2 療效評估指標 所有患者均于治療后3個月采用UPDRS量表評價治療效果和PDQUALIF量表評價生活質(zhì)量。

1.3 療效評估標準 ⑴顯效，治療后運動功能顯著改善，可進行日常工作及活動，且UPDRS評分下降>30%；⑵有效，治療后運動功能有一定程度的改善，可進行簡單活動、但不能工作，且UPDRS評分下降>10%～30%；⑶無效，治療后運動功能無變化甚至加重，無法正?；顒踊蚬ぷ?，且UPDRS評分降低≤10%。總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。DBS術后并發(fā)癥發(fā)生率 (%)=(DBS術后出現(xiàn)并發(fā)癥例數(shù))/DBS手術總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構成比(%)或率(%)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；以P≤0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 手術聯(lián)合美多芭治療或獨立的美多芭藥物治療后，患者UPDRS量表之精神、行為和情緒、日?；顒幽芰Α⑦\動功能和運動并發(fā)癥評分均低于治療前（P＜0.01）。2、DBS 組患者 UPDRS 量表之精神、行為和情緒、日常活動能力、運動功能、運動并發(fā)癥評分均低于對照組（P＜0.01）；(表 2)，表明美多芭治療后患者臨床癥狀明顯改善，腦深部電刺激術聯(lián)合美多芭治療效果更佳。DBS組患者PDQUALIF評分低于對照組(P＜0．001；表 3)，治療后亦低于治療前(P＜0．001)，表明美多芭治療后患者生活質(zhì)量明顯改善，腦深部電刺激術聯(lián)合美多芭治療效果更佳。DBS組患者顯效30例 (75%)、有效9例(22.50%)、無效 1例(2.50%)，總有效率為 97.50%(39/40)；對照組患者顯效18例(51.43%)、有效10例(28.57%)、無效 7 例(20.00%)，總有效率為 80．00%(28/35)。兩組總有效率比較，差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0．001)。DBS組術后并發(fā)癥發(fā)生率10%。

2.2 DBS組術后并發(fā)癥 ⑴無一例患者發(fā)生皮質(zhì)下穿刺道或顱內(nèi)出血；⑵3例(7.50%，年齡均＞70歲)術后短期內(nèi)出現(xiàn)一過性精神癥狀(包括淡漠、抑郁及躁狂等），調(diào)整刺激參數(shù)及口服抗帕金森病藥物劑量后，癥狀改善或基本消除；⑶1例(2．50%，年齡＞70歲)術后出現(xiàn)語言、學習、記憶輕度下降，而語言流暢性有中度下降；⑷無一例患者出現(xiàn)感染、皮膚破潰以及電極斷裂。后期回訪期間，無死亡或顱內(nèi)出血患者。

3 討論

DorSey等[12]研究推測，我國人口老齡化趨勢明顯，到2030年，我國將有近500萬帕金森病患者，屆時將成為擁有帕金森病患者最多的國家。帕金森病的外科治療有著悠久的歷史，早在1817年外國學者就描述了相關帕金森病的外科治療方法[13]。相對于傳統(tǒng)毀損術，腦深部電刺激術具有可調(diào)節(jié)、并發(fā)癥少等特點。腦深部電刺激術(DBS)是一種通過影像學方法(CT或MRI)立體定位靶點，手術中植入微電極并予以電刺激，從而達到改善帕金森病患者的運動癥狀和減少左旋多巴劑量的目的，其刺激靶點主要是丘腦底核(STN)、蒼白球內(nèi)側(cè)部(GPi)、丘腦腹中間核(Vim)和腳橋核(PPN)，尤以丘腦底核是最常見的腦深部電刺激術靶點[14]。STNDBS對改善靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和異動癥等運動癥狀療效顯著，已廣泛應用于帕金森病中晚期治療[15-17]。但DBS治療帕金森病的作用機制目前尚不明確，推測可能由于神經(jīng)元受到刺激后產(chǎn)生不同效應，這種效應與電刺激的特性存在一定聯(lián)系，并發(fā)揮平衡神經(jīng)元電沖動的作用，降低其興奮性，從而達到緩解靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和異動癥等的目的。此次通過研究常規(guī)美多芭藥物治療與STN-DBS聯(lián)合美多芭治療原發(fā)性帕金森病的效果，結果顯示，無論接受手術或藥物治療后兩項評分 （患者UPDRS和PDQUALIF評分）均低于治療前；STN-DBS聯(lián)合美多芭治療患者UPDRS和PDQUALIF評分均低于常規(guī)美多芭藥物治療組，STN-DBS聯(lián)合美多芭治療的總有效率為97．50%(39/40)，高于常規(guī)美多芭藥物治療的 80．00%(28/35)。說明STN-DBS聯(lián)合美多芭治療可以顯著改善帕金森病患者運動功能和生活質(zhì)量，與既往研究相一致[18]。

表2 兩組患者治療前后UPDRS評分的比較(x±s評分)

表3 兩組治療前后PDQUALIF評分比較(x±s，分)

同時，我們通過上述研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)高齡的帕金森病患者（3例，年齡均＞70歲，發(fā)生率7.50%）在接受STN-DBS治療后出現(xiàn)短期的淡漠或抑郁等非運動癥狀，可能是因為刺激影響丘腦底核外側(cè)緣引起的情緒變化，另外抑郁可持續(xù)數(shù)月與術后過多減少使用抗帕金森病藥物有關，而增加藥物使用可以減輕癥狀。也有學者研究發(fā)現(xiàn)STN-DBS還能改善帕金森病患者的焦慮、抑郁等非運動癥狀[19，20]。上述兩種觀點看似矛盾，但結合此次研究結果，我們發(fā)現(xiàn)接受STN-DBS手術后出現(xiàn)焦慮、抑郁等非運動癥狀的帕金森病患者中，均為高齡患者。同時Ory-Magne等[21]研究發(fā)現(xiàn)，STN-DBS的手術年齡與淡漠和抑郁的發(fā)生率呈正相關，認為手術年齡是術后療效的重要預測指標。故我們認為高齡帕金森病患者接受STN-DBS手術治療后出現(xiàn)焦慮、抑郁等非運動癥狀的概率相對較高，應充分權衡手術對患者的利弊后，完善術前評估及術后預防措施，從而減輕或降低患者術后出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀的程度。

對于少數(shù)患者（1例，年齡＞70歲，發(fā)生率2.50%）術后出現(xiàn)語言、學習、記憶輕度下降等認知功能下降的情況，可能因為丘腦底核與前額皮層和基底節(jié)區(qū)有著廣泛的聯(lián)系，同時直接的電極刺激作用也會對認知功能產(chǎn)生影響，手術本身及術后減少使用多巴胺能藥物也會導致認知功能下降，對于STN-DBS對認知功能影響的相關研究有許多，大多數(shù)學者認為盡管有輕度的認知功能下降發(fā)生可能，但STN-DBS是相對安全。一項隨機對照研究[22]發(fā)現(xiàn)STN-DBS不會影響患者整體認知功能，但選擇性降低患者前額部的認知功能，這些不會影響生活質(zhì)量的改善。

綜上所述，STN-DBS治療帕金森病總體是安全可行的，帕金森病患者接受STN-DBS可以有效改善臨床癥狀，減少藥物用量，減少藥物不良反應，提高生活質(zhì)量。年齡可能是影響帕金森病患者術后療效的重要因素之一，對于高齡帕金森病患者是否實施手術治療，應采取審慎的態(tài)度，術前應綜合評估，嚴格把握手術適應癥及手術禁忌癥。