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        鋅指樣轉(zhuǎn)錄因子2在冠心病患者血清中的含量及意義

        2018-11-02 10:04:52周曉斌劉莉李永光孫俊陳寅
        中國心血管雜志 2018年5期
        關(guān)鍵詞:中層頸動脈斑塊

        周曉斌 劉莉 李永光 孫俊 陳寅

        650111 昆明,武警云南總隊醫(yī)院內(nèi)一科(周曉斌),醫(yī)務(wù)處(劉莉、李永光、孫俊),病理科(陳寅)

        鋅指樣轉(zhuǎn)錄因子2(Krüppel-like transcription factor 2,KLF2)隸屬于Spl/Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子家族,不僅在胚胎血管內(nèi)皮表達(dá),參與維持血管正常形態(tài)的發(fā)育[1],而且具有抗炎、抗增殖、抗凝的作用。在循環(huán)系統(tǒng)中,KLF2是維持血管完整性的重要因子;在血管內(nèi)皮細(xì)胞中,被譽(yù)為“分子開關(guān)”;在粥樣硬化病變中參與多種因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。近年相關(guān)研究提示,KLF2與冠狀動脈粥樣硬化密切相關(guān)[2]。我們的前期研究也發(fā)現(xiàn),在載脂蛋白E基因敲除小鼠主動脈的不穩(wěn)定斑塊中KLF2表達(dá)明顯減少[3]。然而目前對KLF2與冠心病的關(guān)系鮮見人體研究報道。因此,本研究通過檢測KLF2在冠心病患者血清中的含量,探討人體內(nèi)KLF2與冠心病及斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系。

        1 對象和方法

        1.1 研究對象

        本研究為非隨機(jī)對照臨床試驗。入選2013—2016年武警云南總隊醫(yī)院和圣·約翰醫(yī)院共79例住院患者,其中男性51例,女性28例,年齡25~86歲,平均(59±14)歲。將患者分為3組:不穩(wěn)定斑塊組45例、穩(wěn)定斑塊15例和對照組19例。分組標(biāo)準(zhǔn)[4]:(1)不穩(wěn)定斑塊組:冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄,頸動脈超聲可見軟斑塊,近1年內(nèi)發(fā)作過急性冠狀動脈綜合征,入院前未規(guī)律服用他汀類藥物;(2)穩(wěn)定斑塊組:冠狀動脈造影顯示冠狀動脈狹窄,頸動脈超聲可見硬斑塊,近1年內(nèi)未發(fā)作過急性冠狀動脈綜合征,入院前未規(guī)律服用他汀類藥物;(3)對照組:無心血管疾病病史及家族史,頸動脈超聲未見斑塊,入院前未服用過他汀類藥物。3組間性別、年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表1。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)發(fā)病前1個月有重大外傷或手術(shù)史;(2)有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟等器官功能衰竭;(3)患慢性炎癥性或感染性疾??;(4)近期(6個月內(nèi))有非冠狀動脈血栓性疾?。?5)妊娠。本研究經(jīng)醫(yī)院道德倫理委員會許可(醫(yī)倫【2013】002號),所有患者均簽署知情同意書。

        表1 患者分組情況

        注:ACS:急性冠狀動脈綜合征;“—”代表無此項;與其他兩組比較,aP>0.017

        1.2 儀器與試劑

        儀器:PHILIPS Envisor-HD彩色多普勒超聲儀(菲利浦公司,美國),KHB ST-360007自動多功能酶標(biāo)儀(科華公司,中國);FYL-YS-100L恒溫箱(福意公司,中國)。試劑:Human KLF2 Elisa 試劑盒(華美公司,中國)。

        1.3 超聲檢測頸動脈斑塊

        用高分辨率彩色多普勒超聲儀觀察頸動脈斑塊的特征及測量各項參數(shù)?;颊呷∑脚P位,頭略后仰并偏向檢查對側(cè),充分暴露頸部,探頭輕放患者頸部體表,囑患者平靜呼吸。首先對患者雙側(cè)頸總動脈分叉處進(jìn)行檢查。硬斑塊富含纖維組織,在超聲下顯示為均一的高回聲;軟斑塊由薄的纖維環(huán)包繞大的脂質(zhì)池構(gòu)成,多顯示為低回聲或不均一的混合回聲。測量頸動脈斑塊體積(長×寬×高),斑塊纖維帽厚度,內(nèi)膜中層厚度,計算平均斑塊體積=[(左側(cè)斑塊體積+右側(cè)斑塊體積)/2],平均斑塊纖維帽厚度[(左側(cè)斑塊纖維帽厚度+右側(cè)斑塊纖維帽厚度)/2],平均內(nèi)膜中層厚度=[(左側(cè)斑塊內(nèi)膜中層厚度+右側(cè)斑塊內(nèi)膜中層厚度)/2],斑塊穩(wěn)定性=平均纖維帽厚度/平均內(nèi)膜中層厚度。

        1.4 ELISA法檢測血清中KLF2含量

        患者清晨空腹取血離心后分裝凍存,將血清樣本從-80℃冰箱中取出,室溫下預(yù)溫30 min。配制不同濃度標(biāo)準(zhǔn)品,加樣,100 μl/孔,37℃恒溫箱孵育2 h,傾棄每孔液體,不洗。每孔加100 μl生物素抗體(Biotin-antibody,1×),37℃孵育1 h,洗板3次。每孔加100 μl辣根過氧化物酶抗生物素蛋白(HRP-avidin,1×),37℃孵育1 h,洗板5次。每孔加90 μl四甲基聯(lián)苯胺(TMB)呈色底物,37℃避光孵育30 min。每孔加50 μl終止液,5 min之內(nèi)用酶標(biāo)儀測量450 nm波長下的OD值。繪制4參數(shù)曲線,計算出樣本KLF2濃度。

        1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 不穩(wěn)定斑塊組患者斑塊穩(wěn)定性較差

        通過超聲測量頸動脈斑塊發(fā)現(xiàn),與穩(wěn)定斑塊組比較,不穩(wěn)定斑塊組斑塊體積較大[(10.24±5.05)mm3比 (5.41±2.99)mm3,P<0.01],斑塊纖維帽厚度較薄[(0.86±0.19)mm 比 (1.28±0.32)mm,P<0.01],斑塊內(nèi)膜中層厚度較厚[(2.79±0.19)mm 比 (1.99±0.37)mm,P<0.01],斑塊穩(wěn)定性較差(0.35±0.14 比 0.66±0.17,P<0.01),見表2。進(jìn)一步ROC曲線分析顯示,斑塊穩(wěn)定性評估(平均纖維帽厚度/平均內(nèi)膜中層厚度)的截斷值是0.47(P<0.01),靈敏度和特異度分別為86.67%和80.00%。

        2.2 KLF2在冠心病患者血清中的含量較低

        與對照組相比,不穩(wěn)定斑塊組+穩(wěn)定斑塊組的KLF2含量明顯降低[(0.88±0.75)pg/ml 比(5.04±3.07)pg/ml,P<0.01]。

        2.3 KLF2在不穩(wěn)定斑塊患者血清中的含量較低

        與對照組比較,KLF2在不穩(wěn)定斑塊組中的含量較低[(0.59±0.22)pg/ml比(5.04±3.07)pg/ml,P<0.01];與穩(wěn)定斑塊組比較,KLF2在不穩(wěn)定斑塊組中的含量較低[(0.59±0.22)pg/ml 比(1.77±1.05)pg/ml,P<0.01]。

        表2 超聲測量頸動脈斑塊結(jié)果

        注:與穩(wěn)定斑塊組比較,aP<0.01;“—”代表無此項

        2.4 血清中KLF2含量與斑塊穩(wěn)定性的相關(guān)性

        相關(guān)分析顯示,血清中KLF2的含量與斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)(r)=0.534(P<0.01)。

        3 討論

        以往的基礎(chǔ)研究可為KLF2在抗動脈粥樣硬化中扮演的角色提供一些證據(jù)。最初發(fā)現(xiàn),KLF2基因的缺失可導(dǎo)致或加重動脈粥樣硬化病變[5],表明KLF2在動脈粥樣硬化中有重要作用。深入的研究提示,KLF2可能通過斑塊中的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及多種機(jī)制參與動脈粥樣硬化的發(fā)生與發(fā)展[2,6]。

        我們前期的研究發(fā)現(xiàn),在載脂蛋白E基因敲除小鼠的冠心病動物模型中,KLF2在其主動脈不穩(wěn)定斑塊中的表達(dá)明顯減少[3]。本研究通過檢測KLF2在冠心病患者血清中的含量,發(fā)現(xiàn)KLF2不僅在冠心病患者血清中含量較低,而且在不穩(wěn)定斑塊患者血清中的含量也降低;相關(guān)分析顯示,KLF2與斑塊穩(wěn)定性呈正相關(guān)。因此,在人體較為復(fù)雜的真實環(huán)境中,KLF2仍與冠心病相關(guān)。

        根據(jù)以往研究推測,一旦KLF2含量減少,可能導(dǎo)致組成斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞受損[6],巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞粘附并分泌炎性介質(zhì),脂肪細(xì)胞分化增加,平滑肌細(xì)胞增殖遷移,從而斑塊的穩(wěn)定性被削弱,心血管事件的發(fā)生率增加。

        由于冠狀動脈斑塊穩(wěn)定性的檢查(如冠狀動脈血管內(nèi)超聲)目前難以在臨床普及應(yīng)用,本研究采用四維入組標(biāo)準(zhǔn)(冠狀動脈造影+頸動脈超聲+急性冠狀動脈綜合征的發(fā)作+他汀的使用)來盡量提高不穩(wěn)定斑塊患者評估的客觀性。近年來國外有研究顯示,頸動脈斑塊內(nèi)膜中層厚度和斑塊積分可很好地代表冠心病患者冠狀動脈病變的程度[7]。本研究借鑒并拓展了頸動脈斑塊穩(wěn)定性的評估方式,測量了頸動脈斑塊的體積、纖維帽厚度、內(nèi)膜中層厚度,從而計算出斑塊的穩(wěn)定性,且以上數(shù)據(jù)采用雙側(cè)頸動脈斑塊取平均值的方式,使得評估更科學(xué)。根據(jù)本研究所得數(shù)據(jù)分析,不穩(wěn)定斑塊組患者頸動脈內(nèi)的斑塊與穩(wěn)定斑塊組相比,具有更大的斑塊體積和內(nèi)膜中層厚度,以及更薄的纖維帽,因此穩(wěn)定性更差。本研究顯示,頸動脈超聲測量平均纖維帽厚度/平均內(nèi)膜中層厚度的比值如果超過0.47,則患者體內(nèi)斑塊易損的可能性越大。然而,本研究的分組畢竟缺乏客觀的血管內(nèi)影像評估,且樣本量小,其客觀性及代表性也受到了一定的局限。

        綜上,KLF2在冠心病患者血清中的含量較低,也許是冠心病的一個特征信號,KLF2與不穩(wěn)定斑塊的相關(guān)性可能為冠心病的治療提供新的思路。然而,將來還需更多的研究為此提供證據(jù)。

        利益沖突:無

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