曹選超 桑甜甜 段明勤 徐先靜 錢(qián)鵬 黃改榮

450003 鄭州，河南省人民醫(yī)院老年心內(nèi)科

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是各種因素引起的以左室、右室或雙心腔擴(kuò)大和收縮功能障礙等為特征的心肌疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性的心力衰竭、心室重構(gòu)，也是導(dǎo)致中青年人猝死的重要原因。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，曲美他嗪通過(guò)改善心肌代謝，有維持線(xiàn)粒體功能、減少氧自由基產(chǎn)生等作用[1]。核素心肌灌注顯像是近年來(lái)評(píng)估心肌代謝狀態(tài)的一種有效手段，其顯像圖像除能準(zhǔn)確反映心肌局部的血流情況外，也能通過(guò)心肌對(duì)顯像劑的攝取反映出心肌細(xì)胞存活與活性的特點(diǎn)。本研究旨在利用核素心肌灌注顯像從心功能等方面評(píng)價(jià)曲美他嗪治療DCM患者的療效，為臨床上DCM的早診斷、早治療提供新依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。選取2015年1月至2017年12月河南省人民醫(yī)院收治的DCM患者105例作為研究對(duì)象，其中男性68例，女性37例，年齡30～65歲，平均(46.3±7.2)歲。DCM符合《中國(guó)擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南(2018)》診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)左心室舒張末期內(nèi)徑>5.0 cm(女性)和>5.5 cm(男性)，或大于年齡和體表面積預(yù)測(cè)值的117%，即預(yù)測(cè)值的2倍SD+5%；(2)左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%(Simpsons法)，左室短軸縮短率<25%；(3)發(fā)病時(shí)除外高血壓、心臟瓣膜病、先天性心臟病或缺血性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)可引起心肌損害的其他疾病，如心動(dòng)過(guò)速性心肌病、心包疾病等，除外冠心病的方法可個(gè)體化采用冠狀動(dòng)脈CT造影或冠狀動(dòng)脈造影檢查；(2)急性心力衰竭、NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)者；(3)合并感染或正在服用抗炎藥物；(4)嚴(yán)重的肝腎功能不全；(5)惡性腫瘤；(6)自身免疫系統(tǒng)疾??；(7)嚴(yán)重的外周血管疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 研究分組及藥物干預(yù)

將研究對(duì)象按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組46例和治療組59例。對(duì)照組給予個(gè)體化劑量的基礎(chǔ)藥物治療，包括β受體阻滯劑倍他樂(lè)克、比索洛爾；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑培哚普利、纈沙坦；地高辛；利尿劑呋塞米、托拉塞米等。治療組在此基礎(chǔ)上，加用曲美他嗪20 mg/次，3次/d口服[曲美他嗪，產(chǎn)品批號(hào)：2013841，生產(chǎn)廠家：施維雅(天津)制藥有限公司]，療程均為6個(gè)月。兩組患者均未采用器械治療。門(mén)診或電話(huà)隨訪患者依從性。

1.3 常規(guī)指標(biāo)檢測(cè)

采集所有患者基本信息和病史，并于入院后24 h內(nèi)抽取空腹靜脈血，行N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肝腎功能等指標(biāo)的檢查，均由本院檢驗(yàn)室統(tǒng)一完成。

1.4 心肌灌注顯像

所有患者治療前后均行99mTc-MIBI 核素靜息心肌灌注顯像。顯像劑為99mTc-MIBI(鄭州原子高科醫(yī)藥有限公司，國(guó)藥【2004】263號(hào))，以本院核醫(yī)學(xué)科MG雙探頭SPECT(GE公司)實(shí)施心肌灌注顯像。靜息狀態(tài)下，靜脈注射99mTc-MIBI，0.5 h后飲酸奶250 ml，120 min后行心肌斷層顯像。由兩位以上有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師閱片，采用雙盲法進(jìn)行半定量分析。將每個(gè)靶心圖劃分為7個(gè)區(qū)段：心尖、前壁、前間壁、前間隔、下壁、下側(cè)壁、下間隔，除心肌分為前壁心尖、下壁心尖外，其余區(qū)段均分為近心尖、中部、基底部共20個(gè)節(jié)段，按照心肌攝取99mTc-MIBI程度進(jìn)行評(píng)分：0分=攝取正常，1分=輕度稀疏，2分=明顯稀疏，3分=無(wú)攝取。心肌斷層陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：在2個(gè)不同斷面和連續(xù)4個(gè)層面以上，同一部位出現(xiàn)放射性減低或缺損。應(yīng)用自帶軟件分析各組總負(fù)荷評(píng)分(Summed Stress Score，SSS)、總靜息評(píng)分(Summed Rest Score，SRS)、總差值(SDS=SRS-SSS)以及LVEF，對(duì)左室心肌灌注顯像進(jìn)行分析。門(mén)控采集得到左心功能的定量參數(shù)，包括LVEF、左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume， LVESV)和左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)，對(duì)左心室的舒張和收縮功能進(jìn)行分析。

1.5 6 min步行試驗(yàn)

所有患者治療前后均行6 min步行試驗(yàn)，用于評(píng)定運(yùn)動(dòng)耐量。患者在平直走廊中沿直線(xiàn)盡可能快地行走，避免快速轉(zhuǎn)身和走環(huán)形路線(xiàn)，試驗(yàn)中醫(yī)生不干擾患者，不使用鼓勵(lì)性語(yǔ)言，結(jié)束時(shí)患者必須有走不下去的感覺(jué)，6 min內(nèi)走的最大距離即作為6 min步行距離。如果3次行走距離的差距小于10%，則以3次結(jié)果的平均值為準(zhǔn)，否則再增加1次。終止標(biāo)準(zhǔn)：(1)呼吸困難；(2)嚴(yán)重乏力；(3)出冷汗、顏面蒼白；(4)嚴(yán)重室性心律失常。評(píng)價(jià)指標(biāo)分別為 6 min步行距離<150 m為重度心力衰竭，150～450 m為中度心力衰竭，>450 m為輕度心力衰竭。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者年齡、性別、病史、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、NYHA心功能分級(jí)等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，見(jiàn)表1。隨訪6個(gè)月期間，對(duì)照組患者因急性心血管事件再次住院率為21.84%，治療組為20.34%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組均無(wú)患者死亡。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 心肌灌注顯像參數(shù)的比較

靜息心肌灌注顯像結(jié)果顯示，心肌示蹤劑分布呈不規(guī)則稀疏或花斑狀改變，多有左心室擴(kuò)大、室壁變薄及室壁運(yùn)動(dòng)減弱。此外，治療后灌注缺損較治療前減少。治療前兩組間LVESV、LVEDV和LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。經(jīng)治療后，兩組LVESV、LVEDV和LVEF均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)；且治療后，曲美他嗪治療組的LVESV、LVEDV和LVEF較對(duì)照組改善更顯著(均為P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后左室功能變化的比較

注：與治療前比較，aP<0.01，bP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.01，dP<0.05

2.3 6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較

治療前兩組患者的6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。經(jīng)治療后，兩組患者心功能均較治療前明顯改善，6 min步行距離增加，血漿NT-proBNP水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。且治療后，曲美他嗪治療組的心功能較對(duì)照組明顯更為改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后6 min步行距離及血漿NT-proBNP水平比較

注：6MWT：6 min步行距離；與治療前比較，aP<0.01，bP<0.05；與對(duì)照組比較，cP<0.01，dP<0.05

3 討論

DCM是較為常見(jiàn)的心血管疾病，其主要特征是心肌細(xì)胞肥大、一側(cè)或雙側(cè)心室容積增大，心肌收縮功能障礙，心功能進(jìn)行性減低。在美國(guó)大約1/4的心力衰竭由DCM引起[2]，危害極大。目前認(rèn)為本病的發(fā)生與病毒、自身免疫、遺傳、炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)，是多種因素共同作用的結(jié)果[3-4]。由于DCM解剖和代謝上的特點(diǎn)，往往無(wú)特異性的治療方法和藥物。傳統(tǒng)的治療方案在顯著改善癥狀、提高生存質(zhì)量上的效果是有限的。在以往研究基礎(chǔ)上，我們的研究也發(fā)現(xiàn)了曲美他嗪的早期應(yīng)用可顯著改善患者的心功能和運(yùn)動(dòng)耐量，這一點(diǎn)在6 min步行距離和NT-proBNP水平上均有體現(xiàn)。

核素心肌灌注顯像是近年來(lái)發(fā)展較快的一種影像學(xué)方法，它具有簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、安全、準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，可以反映心肌細(xì)胞代謝狀態(tài)及其功能，目前已廣泛應(yīng)用于冠心病等心血管疾病的診斷中，但是有關(guān)心肌灌注顯像在心肌病病診斷中應(yīng)用的報(bào)道卻并不多見(jiàn)。曲美他嗪作為一種新型的作用于心肌細(xì)胞代謝的藥物，為臨床治療提供了新策略[5]。與常規(guī)治療藥物相比，曲美他嗪治療組的心功能和LVEF改善更為顯著。我們的研究也證實(shí)，給予數(shù)月的曲美他嗪治療后，通過(guò)核素心肌灌注顯像的評(píng)價(jià)及相關(guān)指標(biāo)的計(jì)算，嚴(yán)重的缺血性心肌病患者的LVEF和心臟容積明顯改善。因此，能否將曲美他嗪作為治療DCM、心力衰竭的常規(guī)治療用藥，也是我們未來(lái)研究的方向。

曲美他嗪對(duì)心肌代謝作用的機(jī)制也成為了研究熱點(diǎn)。曲美他嗪不影響心肌對(duì)氧的供需，直接作用于缺血細(xì)胞，抑制氧自由基導(dǎo)致的細(xì)胞溶解[6]；另外有研究表明，曲美他嗪可抑制游離脂肪酸的代謝，從而促進(jìn)心肌的葡萄糖代謝，改善局部缺血環(huán)境，因此這種代謝改變降低了心肌氧耗負(fù)荷，改善了心功能[7-8]。此外，曲美他嗪可降低炎癥因子水平，從而減輕細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡，改善心肌和內(nèi)皮功能[9-10]。我們的研究也提示，曲美他秦可能通過(guò)改善心臟功能及影響NT-proBNP釋放等途徑，影響了心肌代謝的過(guò)程。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，心肌灌注顯像對(duì)心肌病的診斷和危險(xiǎn)分層具有良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究利用核素心肌灌注顯像通過(guò)LVESV、LVEDV和LVEF這3個(gè)指標(biāo)判斷左心室收縮和舒張功能，同時(shí)觀察心肌射血功能的改善情況。結(jié)果提示，DCM治療方案中曲美他嗪的加入完善了心力衰竭的治療，促進(jìn)了CHF患者的左心室收縮和舒張功能恢復(fù)。這也是Szkodzinski[11]、Fragasso[12]等研究結(jié)果的進(jìn)一步延伸。

綜上所述，對(duì)于DCM患者，核素心肌灌注顯像可用于評(píng)價(jià)曲美他嗪對(duì)心功能和運(yùn)動(dòng)耐量的改善情況，是一種重要的輔助診療方法。此外，因本研究例數(shù)有限，觀察時(shí)間較短，結(jié)果存在一定的局限性，有待于更進(jìn)一步的研究來(lái)印證。

利益沖突：無(wú)