李曉 李忠佑 昃峰 馬玉良 伍滿燕 王思琦 陳紅

100044 北京大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科

心包積液在臨床上較為常見，經(jīng)超聲心動(dòng)圖檢查診斷的心包積液患病率為9%[1]。心包積液的癥狀隱匿、病因復(fù)雜、診斷困難，其中，腫瘤性心包積液占心包積液病因的12%～23%[2]，甚至是腫瘤患者的首發(fā)癥狀，并迅速出現(xiàn)心臟壓塞，造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定及死亡[3]。因此，快速精確地鑒別出腫瘤性心包積液具有重要的治療及預(yù)后意義。目前，通過心包穿刺直接獲取積液，以鑒定其理化性質(zhì)和細(xì)胞學(xué)成分，仍是診斷惡性積液的最主要手段。然而，前者檢測(cè)指標(biāo)缺乏特異性，且其結(jié)果的判讀參照胸腔積液Light標(biāo)準(zhǔn)區(qū)分滲出液或漏出液，將其應(yīng)用于心包積液的判讀尚缺乏證據(jù)[4-5]，而后者作為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，敏感性顯得不足[6]。針對(duì)上述問題，國(guó)內(nèi)外研究均較少涉及，故本研究旨在闡明心包積液現(xiàn)有檢測(cè)指標(biāo)對(duì)惡性心包積液的診斷價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為回顧性研究。選取2011年1月至2017年11月于北京大學(xué)人民醫(yī)院臨床診斷為“心包積液/心包炎/心包填塞/多漿膜腔積液/心包積血”的住院患者614例，其中行心包穿刺術(shù)的患者70例，排除因介入手術(shù)行緊急心包穿刺的患者17例，以及未完善研究相關(guān)指標(biāo)的患者3例，最終納入50例。其中男性29例(58.0%)，女性21例(42.0%)。中位年齡64(55.8，74.8)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)：2017PHB049)。

1.2 研究方法

收集患者的心包積液檢查相關(guān)資料，包括：(1)常規(guī)：性狀(血性/非血性)、pH、比重、總細(xì)胞、白細(xì)胞、單個(gè)核細(xì)胞比例、多核細(xì)胞比例、李凡他試驗(yàn)(陽(yáng)性/陰性)；(2)生化：總蛋白、白蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)、腺苷脫氫酶(ADA)、葡萄糖；(3)腫瘤標(biāo)記物：癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、CA19-9、CYFRA21-1、神經(jīng)元特異烯醇化酶(NSE)；(4)心包蛋白/血清蛋白、心包LDH/血清LDH、心包積液性質(zhì)(滲出液/漏出液)，其中心包積液性質(zhì)的判斷參照Light標(biāo)準(zhǔn)：心包蛋白/血清蛋白>0.5或心包LDH/血清LDH>0.6為滲出液，否則為漏出液[5]；(5)病理。

根據(jù)心包積液病因，將患者分為惡性心包積液組25例(50.0%)和良性心包積液組25例(50.0%)。病因診斷由兩名心內(nèi)科專家分別根據(jù)病史、理化檢查等臨床資料獨(dú)立得出，若不一致，則由第3名專家判讀。其中，惡性心包積液定義：心包組織或心包積液病理發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞；影像學(xué)、活檢發(fā)現(xiàn)原發(fā)性心包腫瘤的存在；存在全身惡性腫瘤證據(jù)，且患者臨床表現(xiàn)符合腫瘤性心包積液特點(diǎn)(血性，可為大量，病情進(jìn)展快，積液增長(zhǎng)快，雖經(jīng)引流仍反復(fù)滲出積聚)[7-8]。其他病因均列為良性心包積液。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 心包積液患者的病因組成

入選的心包積液患者病因前3位：惡性25例(50.0%)，結(jié)核性8例(16.0%)，特發(fā)性7例(14.0%)，其他包括右心衰竭/布加綜合征/上腔靜脈阻塞5例(10.0%)，慢性移植物抗宿主病2例(4.0%)，心包切開術(shù)后綜合征1例，起搏器導(dǎo)線穿孔相關(guān)1例，心包玻璃樣變(可能性大)1例。25例惡性心包積液患者中，原發(fā)性心包腫瘤2例，分別為心包血管肉瘤和上皮樣梭形細(xì)胞惡性腫瘤；繼發(fā)性惡性心包積液23例，其中肺癌9例、乳腺癌3例、淋巴瘤3例、生殖系統(tǒng)腫瘤(前列腺癌、睪丸癌、卵巢癌)3例、胸腺癌1例和來(lái)源不明(病理見腫瘤細(xì)胞，但無(wú)法明確腫瘤來(lái)源)4例。

2.2 良惡性心包積液實(shí)驗(yàn)室檢查

惡性心包積液較良性心包積液外觀血性更多見(91.7% 比 52.2%，χ2=9.155，P=0.003)；惡性心包積液中總細(xì)胞和白細(xì)胞數(shù)量(個(gè)/μL)更多[21例：731 600(25 168，1 871 580)比 20例：25 520(248，1 202 095)，P=0.035；22例：1 800(1 075，3 302)比 21例：860(56，2 450)，P=0.032]；良惡性心包積液的pH、比重、單個(gè)核細(xì)胞和多核細(xì)胞比例、李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

惡性心包積液的LDH(U/L)更高[22例：902.5(345.5，3 068.5)比 23例：296.0(144.0，1 274.0)，P=0.019]，且心包積液與血清LDH比值更高[22例：2.97(1.58，8.04)比 23例：1.17(0.71，5.03)，P=0.021]，但兩組間滲出液所占比例及總蛋白、白蛋白、葡萄糖、ADA、心包積液與血清總蛋白比值比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)。

惡性心包積液中腫瘤標(biāo)記物濃度較良性心包積液偏高，其中CEA(ng/ml)[18例：3.98(0.95，71.09)比 17例：0.64(0.52，1.29)，P=0.003]、CA19-9(U/ml)[14例：22.13(9.45，48.27)比 14例：5.16(1.71，22.54)，P=0.039]、CYFRA21-1(ng/ml)[17例：247.50(63.84，500.00)比 18例：64.42(16.40，95.07)，P=0.001]和NSE(ng/ml)[17例：18.22(4.67，253.15)比 18例：5.75(1.57，65.54)，P=0.048]比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)良惡性心包積液的診斷效率

將良惡性心包積液中有差異的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(總細(xì)胞、白細(xì)胞、LDH、心包積液與血漿LDH比值、CEA、CA19-9、CYFRA21-1和NSE)繪制ROC曲線，結(jié)果顯示所有指標(biāo)P值均大于0.05，但總細(xì)胞、白細(xì)胞、NSE對(duì)惡性心包積液的診斷價(jià)值較低(AUC<0.7)，LDH、心包積液與血清LDH比值、CEA、CA19-9、CYFRA21-1對(duì)惡性心包積液的診斷價(jià)值為中等(AUC：0.702～0.814，P<0.05)，其中以CYFRA21-1診斷價(jià)值最高(AUC：0.814，95%CI：0.667～0.961，P=0.002)，見表1?？傮w來(lái)說(shuō)，這些指標(biāo)的診斷價(jià)值均不夠理想，敏感性、特異性均偏低。

2.4 心包積液滲出液/漏出液對(duì)病因的診斷價(jià)值

根據(jù)Light標(biāo)準(zhǔn)，將心包積液分為滲出液/漏出液。22例完善生化檢查的惡性心包積液患者全部為滲出液；23例完善生化檢查的良性心包積液患者中僅有1例為漏出液(2.2%)，其病因?yàn)槁砸浦参锟顾拗鞑?，其他均為滲出液，包括5例傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為應(yīng)為“漏出液”的患者(右心衰竭/布加綜合征/上腔靜脈阻塞)。

2.5 心包積液病理檢查的診斷價(jià)值

臨床上診斷惡性心包積液的25例患者中，完善病理檢查的24例，通過病理結(jié)果明確為惡性心包積液的10例(41.7%)，疑似惡性心包積液5例(20.8%)，9例(37.5%)病理結(jié)果未發(fā)現(xiàn)惡性指征。而良性心包積液的25例患者中，17例完善病理檢查，病理結(jié)果均為陰性。心包積液細(xì)胞病理檢查的敏感度為41.7%～62.5%，特異度為100%。

3 討論

心包穿刺是獲取心包積液以進(jìn)行病因診斷的唯一辦法，文獻(xiàn)報(bào)道超聲引導(dǎo)下心包穿刺的并發(fā)癥發(fā)生率為1.3%～1.6%，而無(wú)引導(dǎo)穿刺相關(guān)的致命性并發(fā)癥發(fā)生率可達(dá)20.9%[9]。因此，臨床中獲取滿足診斷用途的心包積液標(biāo)本尤為不易。本研究共納入50例心包穿刺患者，雖樣本量較小，結(jié)果卻具有一定代表性。

目前，對(duì)于心包積液理化檢測(cè)結(jié)果的解讀，臨床實(shí)踐中普遍參照胸腔積液Light標(biāo)準(zhǔn)，用于區(qū)別漏出液或滲出液。據(jù)此，本研究中僅1例患者(2.0%)為漏出液，其他均為滲出液(98.0%)，包括5例傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為應(yīng)為“漏出液”的患者(右心衰竭/布加綜合征/上腔靜脈阻塞)。Akyuz等[11]報(bào)道，除結(jié)核性心包積液外，區(qū)分漏出液和滲出液并無(wú)助于病因診斷。另外，2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)關(guān)于心包疾病的指南中亦指出，Light標(biāo)準(zhǔn)用于心包積液尚未被確認(rèn)[5]。

表1 心包積液檢測(cè)指標(biāo)對(duì)于惡性心包積液的診斷價(jià)值

除此，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1診斷惡性積液價(jià)值較高，可能與研究中所納入的肺癌患者比例較高相關(guān)。但迄今為止CYFRA21-1對(duì)于惡性心包積液的診斷價(jià)值仍未被深入研究。另一方面，由于胸腔積液獲取容易，開展了較多的新型標(biāo)志物研究。例如，文獻(xiàn)報(bào)道survivin蛋白對(duì)惡性胸腔積液具有較高的診斷價(jià)值(AUC=0.9485)[12]，同樣值得在心包積液中進(jìn)一步探索。

本研究中，證實(shí)細(xì)胞學(xué)檢查雖特異性良好，敏感性卻不高。美國(guó)學(xué)者Dragoescu等[13]亦得出相似結(jié)論，其6年內(nèi)獲取的128份心包積液中，檢出惡性腫瘤的敏感度為71%，特異度高達(dá)100%。其敏感性低下的原因可能與標(biāo)本取樣、病理技術(shù)等相關(guān)，因此，亦有研究指出，心包積液至少60 ml以上才能保證細(xì)胞學(xué)檢查具有較高的靈敏度[10]。在相同隊(duì)列中，心包積液細(xì)胞學(xué)檢查優(yōu)于心包活檢，后者病理學(xué)檢查的敏感度為64%，特異度為85%[13]。由此，提示臨床中即使病理學(xué)檢查中未見腫瘤細(xì)胞，亦不能輕易除外惡性心包積液的可能性，且暫不必積極開展心包活檢。

總之，基于上述研究證據(jù)，目前臨床上心包積液現(xiàn)有檢測(cè)項(xiàng)目診斷價(jià)值有限，關(guān)于新型標(biāo)志物的研究較少且進(jìn)展緩慢，亟待突破現(xiàn)有的診斷困境。

利益沖突：無(wú)