鄭 靜，劉旭陽(yáng)

(重慶市開(kāi)州區(qū)人民醫(yī)院，重慶 405400)

IgA腎病是腎小球腎炎中較為常見(jiàn)的類型，主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作鏡下血尿甚至肉眼血尿，并伴有一定程度的蛋白尿，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎衰竭[1]。目前，西醫(yī)治療IgA腎病以口服免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素為主，但短期服用療效不明顯，而長(zhǎng)期服用并發(fā)癥較多，患者依從性欠佳，影響預(yù)后[2]。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)免疫學(xué)與生物學(xué)的研究深入，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)等細(xì)胞因子和腎臟纖維化均參與了IgA腎病的發(fā)生和發(fā)展[3]。為了尋找更好的治療方法及作用靶點(diǎn)，筆者觀察了涼血散瘀湯聯(lián)合替米沙坦治療腎虛血瘀型IgA腎病患者的療效，并探討了對(duì)腎臟纖維化相關(guān)細(xì)胞因子和纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年10月—2016年10月我院收治的腎虛血瘀型IgA腎病患者64例，其中男36例，女28例；年齡31～52(43.20±6.13)歲；病程1～4(2.53±1.12)年；Lee氏分級(jí)：Ⅱ級(jí)19例，Ⅲ級(jí)37例，Ⅳ級(jí)5例，Ⅴ級(jí)3例?；颊呔稀吨兴幮滤幣R床研究指導(dǎo)原則》[4]中關(guān)于腎虛血瘀型IgA腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除非原發(fā)IgA腎病者，臨床資料不全者，嚴(yán)重精神異常者，嚴(yán)重心、肝及肺功能障礙者。本研究已經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均對(duì)此研究知情并簽署同意書(shū)。將64例腎虛血瘀型IgA腎病患者按抽簽法隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組32例與對(duì)照組32例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組一般資料比較

1.2治療方法 2組均給予基礎(chǔ)治療，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)24 h尿蛋白定量，若超過(guò)1 g/24 h，則給予潑尼松1 mg/(kg·d)清晨服。對(duì)照組同時(shí)口服替米沙坦片(北京萬(wàn)生藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060442)，初始40 mg/次，視血壓是否正?？稍龃髣┝恐?0 mg/次，1次/d。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予涼血散瘀湯口服，組方：紫荊皮25 g、白蘚皮25 g、生地黃12 g、牡丹皮10 g、赤芍12 g、陳皮12 g、薏苡仁25 g、車前子28 g、青蒿16 g、竹茹15 g，1劑/d，水煎分2次服。2組均以2周為1個(gè)療程，均連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①檢測(cè)2組治療前后24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，并計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)。②檢測(cè)2組治療前后血清細(xì)胞因子指標(biāo)TGF-β1、MCP-1、VEGF、MIF水平和腎臟纖維化指標(biāo)Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)、層黏連蛋白(LN)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(TIMP-1)水平。③記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及Ccr比較 治療前，2組24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及Ccr比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著降低(P均<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)；治療后，2組Ccr均無(wú)明顯變化(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及Ccr比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.22組治療前后血清細(xì)胞因子指標(biāo)水平比較治療前，2組血清TGF-β1、MCP-1、VEGF、MIF水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組TGF-β1、MCP-1、MIF水平均顯著降低(P均<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)；2組血清VEGF水平均顯著升高(P均<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清細(xì)胞因子指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.32組治療前后腎臟纖維化指標(biāo)水平比較 治療前，2組C-Ⅳ、LN及TIMP-1水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組C-Ⅳ、LN及TIMP-1水平均顯著低于治療前(P均<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后腎臟纖維化指標(biāo)水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

近年來(lái)，我國(guó)IgA腎病臨床發(fā)病率持續(xù)增長(zhǎng)，且趨于年輕化[5]。IgA腎病為一種免疫復(fù)合物型疾病，是諸多細(xì)胞因子如TGF-β1、MCP-1、VEGF、MIF等共同作用而造成的腎臟病變，腎臟組織發(fā)生纖維化，如不積極治療可致腎衰竭。而腎臟纖維化核心為細(xì)胞因子共同作用在與細(xì)胞相關(guān)的受體上，從而促進(jìn)細(xì)胞的增生與細(xì)胞外基質(zhì)的積累，細(xì)胞外基質(zhì)代謝和TIMP相互作用進(jìn)而影響腎臟纖維化的發(fā)展，其中細(xì)胞外基質(zhì)主要包含膠原與纖維連接蛋白[6]。足細(xì)胞為腎小球?yàn)V過(guò)膜重要組成部分，其損傷會(huì)直接造成患者腎功能持續(xù)下降和大量蛋白尿，而血清VEGF低表達(dá)與MIF高表達(dá)均會(huì)造成腎小球足細(xì)胞損傷[7]。TGF-β1可調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及凋亡，是作用最強(qiáng)的致腎纖維化細(xì)胞因子，其高表達(dá)可促使腎臟纖維化[8]。因此，本研究觀察了這些與腎臟纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子與細(xì)胞外基質(zhì)的變化。

替米沙坦為一種新型降血壓類藥物，可代替血管緊張素Ⅱ受體和AT1受體亞型相互結(jié)合，其于AT1受體位點(diǎn)不會(huì)出現(xiàn)任何部位的激動(dòng)劑效應(yīng)，選擇性地與AT1受體結(jié)合，其降壓作用平穩(wěn)持久，且不良反應(yīng)小。段玉蕊等[9]研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦可能通過(guò)誘導(dǎo)骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7(BMP-7)的高表達(dá)、抑制TGF-β1與α平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)的表達(dá),從而抑制腎小管上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化，從而改善腎功能。柏琳[10]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦可明顯抑制IgA腎病大鼠腎組織中TGF-β1、MCP-1表達(dá)，降低24 h尿蛋白定量，還可能通過(guò)PPARγ途徑對(duì)IgA腎病腎小管間質(zhì)損害起保護(hù)作用。因此臨床上將替米沙坦作為IgA腎病患者的常用治療藥物，且近年來(lái)越來(lái)越多的研究顯示，中藥聯(lián)合替米沙坦治療IgA腎病療效更好。如陳淑娟等[11]采用益氣養(yǎng)陰涼血法聯(lián)合替米沙坦治療原發(fā)性氣陰兩虛型IgA腎病，結(jié)果與單用替米沙坦相比可更有效減少24 h尿蛋白定量及尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低血清IgA及血肌酐水平，延緩IgA腎病的進(jìn)展。

中醫(yī)認(rèn)為IgA腎病屬于“尿血”“尿濁”范疇。腎主藏精，脾主運(yùn)化水谷精微，二者為調(diào)節(jié)精、血之臟。機(jī)體腎、脾失調(diào)，精微下注，而精氣外泄造成血尿、蛋白尿，同時(shí)精氣損傷，使血脈運(yùn)行不暢，致血脈瘀滯，且脈絡(luò)閉阻傷及腎脈[12]。所以，臨床治療腎虛血瘀型IgA腎病不僅要益腎健脾，還應(yīng)涼血散瘀，進(jìn)而達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。劉永芳等[13]研究發(fā)現(xiàn)，通絡(luò)保腎方能改善CKD 1～2期血瘀證IgA腎病患者臨床證候，減少蛋白尿、血尿，保護(hù)腎功能。涼血散瘀湯為我院近年來(lái)治療腎虛血瘀型IgA腎病的經(jīng)驗(yàn)方，方中紫荊皮、白蘚皮、生地黃、竹茹清熱燥濕，活血涼血；牡丹皮、赤芍清熱涼血、活血化瘀；陳皮理氣健脾；薏苡仁、車前子健脾止瀉，解毒散結(jié)；青蒿涼血除蒸。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，生地黃可抑制高糖誘導(dǎo)的人腎小球系膜細(xì)胞增殖，可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞外基質(zhì)的增生，有明顯保護(hù)腎臟作用[14]；青蒿中有效成分青蒿琥酯可以減輕腎間質(zhì)損傷和炎細(xì)胞浸潤(rùn)，具有明顯抗腎間質(zhì)纖維化作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組24 h尿蛋白定量、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血清TGF-β1、MCP-1、MIF、C-Ⅳ、LN、TIMP-1水平均明顯降低，且實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組；2組血清VEGF水平均明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組；2組Ccr均無(wú)明顯變化；2組不良反應(yīng)均較少。提示涼血散瘀湯聯(lián)合替米沙坦治療腎虛血瘀型IgA腎病可有效降低患者24 h尿蛋白定量和尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，可延緩腎臟纖維化，且臨床安全性高。但本研究入選病例數(shù)和觀察指標(biāo)少，是否可通過(guò)影響其他途徑改善腎臟纖維化尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。