王 麗,王彩娟，芮 綿，侯月平，宋立英，曹臘梅，樊麗芳

(1. 河北省定州市婦幼保健院，河北 定州 073000；2. 河北省石家莊市中醫(yī)院， 河北 石家莊050000；3. 河北省定州市中醫(yī)醫(yī)院，河北 定州 073000；4. 河北省定州市人民醫(yī)院，河北 定州 073000；5. 河北省陽原縣中醫(yī)院，河北 陽原 075800)

失眠癥是臨床常見的睡眠障礙，而長時(shí)間的失眠容易降低機(jī)體免疫力，引起各臟器功能紊亂，對(duì)患者生活及身心健康造成嚴(yán)重影響[1]?，F(xiàn)階段針對(duì)失眠癥臨床缺乏有效的治療手段，單純采用鎮(zhèn)靜安眠西藥治療不良反應(yīng)較多，長期應(yīng)用易產(chǎn)生藥物依賴，且療效下降[2]。中醫(yī)藥治療失眠癥的方法較多，歷代論述失眠的病因病機(jī)多為體內(nèi)陰陽不平衡[3]，其病位在心、肝，壓力過大，心火亢盛，情志郁結(jié)，郁而化火，氣滯、血瘀、痰火等內(nèi)擾，陰陽不循其道，夜晚陽不入于陰而致失眠。楊燕芳等[4]應(yīng)用清心平肝湯治療肝郁化火型失眠取得較好療效。筆者查閱既往研究文獻(xiàn)結(jié)合臨床中失眠癥的常見中醫(yī)證型，觀察了清心鎮(zhèn)肝湯治療肝郁化火型失眠癥的療效，并探討了其相關(guān)作用機(jī)制，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取定州市婦幼保健院和定州市中醫(yī)醫(yī)院2015年3月—2016年7月收治的肝郁化火型失眠癥患者88例，西醫(yī)診斷參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》[5]和《中國成人失眠診斷與治療指南》[6]中關(guān)于睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]中“不寐”肝郁化火型標(biāo)準(zhǔn)，主癥：入睡困難、多夢(mèng)易醒，次癥：急躁易怒，神疲食少，目赤口苦，口渴喜飲，大便秘結(jié)，小便黃赤，舌紅少津、苔黃，脈弦數(shù)。入組患者年齡32～49歲，患者或家屬對(duì)研究內(nèi)容及用藥均知情，并簽署治療知情同意書，能配合研究，且本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，符合倫理標(biāo)準(zhǔn)。排除年齡>49歲或<32歲者，存在嚴(yán)重的心、肝、腎等器質(zhì)性病變者，惡性腫瘤、凝血功能異常者，由于軀體疾病或精神障礙等原因?qū)е滤哒系K者，近2周來曾服用過治療睡眠障礙的藥物或正在服用對(duì)研究產(chǎn)生影響的藥物者，處于妊娠期或哺乳期者，癲癇、智力障礙不能正常交流者，存在嚴(yán)重的煙酒依賴或自殺傾向者，治療依從性差、不能配合服藥或檢查者。按隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者隨機(jī)分為2組：對(duì)照組44例，男16例，女28例；年齡32～49(40.85±5.07)歲；病程1～7(3.49±1.67)年。研究組44例，男15例，女29例；年齡34～48(41.08±5.16)歲；病程1～7(3.56±1.64)年。2組間基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有患者入組前均停止其他治療方案，行常規(guī)肝腎功能等檢查，確定正常后進(jìn)行治療，治療期間不采用研究以外的抗抑郁藥物治療。參照《失眠定義、診斷及藥物治療專家共識(shí)(草案)》[8]，對(duì)照組予以佐匹克隆 (廣東華潤順峰藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字92H001748)晚睡前口服，首劑量7.5 mg/d，1周后加量至15 mg/d。研究組予以清心鎮(zhèn)肝湯加減治療，組方：黃連10 g、黃芩12 g、梔子15 g、淡豆豉15 g、珍珠母20 g、龍骨30 g、牡蠣30 g、生地15 g、石菖蒲15 g、遠(yuǎn)志15 g、當(dāng)歸15 g、酸棗仁15 g、茯神10 g、茯苓15 g，苔黃膩者加竹茹15 g，健忘疲倦、神志呆納者加白術(shù)15 g，1劑/d，水煎分早晚2次服。2組均連續(xù)治療4周為1個(gè)療程，服藥期間禁食生冷、辛辣、油膩之品。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) 分別于治療前及治療4周后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)價(jià)2組患者睡眠質(zhì)量，包括睡眠時(shí)間、入睡時(shí)間、日間功能障礙、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物7個(gè)方面，每項(xiàng)按0～3分計(jì)分，分?jǐn)?shù)越高說明睡眠障礙越嚴(yán)重[9]。為避免操作上的誤差，上述問卷評(píng)定由2名高級(jí)醫(yī)師共同完成，取平均值。

1.3.2多導(dǎo)睡眠圖 參照文獻(xiàn)[10]的標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前和治療4周后采用日本光電多導(dǎo)睡眠圖儀(型號(hào)1518K，日本太陽交易株式會(huì)社制造)進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖描記，采用日本睡眠腦波分析程序測(cè)量睡眠總時(shí)間、REM睡眠時(shí)間、睡眠潛伏期、醒覺時(shí)間及睡眠效率。上述操作過程嚴(yán)格按照操作規(guī)范進(jìn)行。

1.3.3血清學(xué)指標(biāo) 分別于治療前和治療4周后晨起采2組患者空腹肘靜脈血5 mL，置于干燥管中，離心機(jī)下3 000 r/min分離上層血清，分裝后置于低溫條件下保存。選用美國TECAN酶標(biāo)儀和自動(dòng)洗板機(jī)，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測(cè)定血清核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和5-羥色胺(5-HT)水平， NF-κB檢測(cè)試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供，BDNF檢測(cè)試劑盒由上海喬羽生物科技有限公司提供，5-HT檢測(cè)試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。

1.3.4臨床療效 根據(jù)治療期間不寐、急躁易怒、神疲食少、目赤口苦、口渴喜飲、大便秘結(jié)、小便黃赤等中醫(yī)證候改善情況，并參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]制定療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床治愈: 不寐、急躁易怒、神疲食少、目赤口苦、口渴喜飲、大便秘結(jié)、小便黃赤等證候緩解，證候積分減少≥95%;顯效: 上述中醫(yī)證候明顯改善，證候積分減少≥70%;有效: 上述中醫(yī)證候有所改善，證候積分減少≥30%;無效: 上述中醫(yī)證候無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。臨床治愈+顯效+有效為總有效。

1.3.5不良反應(yīng) 治療期間監(jiān)測(cè)血尿常規(guī)及肝腎功能，統(tǒng)計(jì)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)比較 2組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且研究組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療前和治療4周后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較 2組治療后睡眠總時(shí)間、REM睡眠時(shí)間均明顯延長，睡眠效率明顯升高，睡眠潛伏期、醒覺時(shí)間均明顯縮短，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；且研究組治療后各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前和治療4周后多導(dǎo)睡眠圖指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 2組治療后血清NF-κB水平均明顯降低(P均<0.05)，血清5-HT、BDNF水平均明顯升高(P均<0.05)；且研究組治療后血清NF-κB水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，血清5-HT、BDNF水平明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組治療前和治療4周后血清學(xué)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組臨床療效比較 治療4周后，研究組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=4.889，P<0.05。

2.52組不良反應(yīng)發(fā)生情況 所有患者均完成治療，無嚴(yán)重不良反應(yīng)出現(xiàn)，治療后的血尿常規(guī)、肝腎功能均未出現(xiàn)明顯異常。對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉3例、頭痛2例，研究組出現(xiàn)腹瀉2例、食欲不振1例、頭痛2例，均對(duì)癥處理后癥狀得到緩解，2組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)和多導(dǎo)睡眠圖是評(píng)估睡眠質(zhì)量的常用檢測(cè)手段，多導(dǎo)睡眠圖檢查可辨別主觀性失眠和客觀性失眠，是睡眠研究中的一種金標(biāo)準(zhǔn)手段[15-16]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)分均明顯降低，多導(dǎo)睡眠圖顯示睡眠總時(shí)間、REM睡眠時(shí)間均明顯延長，睡眠效率明顯升高，睡眠潛伏期、醒覺時(shí)間均明顯縮短，且研究組各指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對(duì)照組；治療結(jié)束后研究組總有效率明顯高于對(duì)照組。提示清心鎮(zhèn)肝湯治療能促進(jìn)肝郁化火型失眠癥患者深度睡眠，減少覺醒次數(shù)，療效確切。 失眠癥可由多種軀體疾病及精神疾病所致，病因復(fù)雜，涉及神經(jīng)電生理多個(gè)方面，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)傳遞過程中，一系列的神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)與失眠具有一定相關(guān)性[17]。近年來研究證實(shí)，5-HT是睡眠神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，而BDNF對(duì)睡眠及覺醒周期有明顯影響，調(diào)節(jié)二者水平有助于改善失眠癥[18-19]。NF-κB 屬于轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族成員，失眠患者血清NF-κB 水平明顯異常升高，其參與失眠癥的發(fā)生發(fā)展過程[20-21]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后血清NF-κB水平明顯低于對(duì)照組，血清5-HT、BDNF水平明顯高于對(duì)照組，提示清心鎮(zhèn)肝湯治療肝郁化火型失眠癥機(jī)制可能與調(diào)節(jié)NF-κB、BDNF和5-HT水平密切相關(guān)。

綜上所述，清心鎮(zhèn)肝湯治療肝郁化火型失眠癥療效更好，可明顯改善睡眠質(zhì)量，提高睡眠效率，可能與調(diào)節(jié)血清NF-κB、BDNF、5-HT水平有關(guān)。然而本次研究時(shí)間較短，樣本數(shù)有限，遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)情況不明確，需要進(jìn)一步探討。