周伯頤 樓 松 龍 村 于 坤 吉冰洋 劉晉萍 黑飛龍

體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)是一種機械輔助治療技術(shù)，可以在一段時間內(nèi)部分替代心肺做功，為機體提供循環(huán)和呼吸支持，使心臟和/或肺得到暫時休息。ECMO目前多應用于難治性呼吸和/或循環(huán)衰竭的患者。對于成人心臟手術(shù)后難治性心源性休克，ECMO是這類患者主要的救治方式。這類患者由于心肺功能嚴重衰竭、大量血管活性藥物應用，ECMO輔助后的缺血再灌注損傷以及全身炎癥反應，易出現(xiàn)循環(huán)超負荷(fluid overload，F(xiàn)O)和急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，導致患者病死率增加[1-4]。同時腎損傷也是ECMO的并發(fā)癥之一，大量研究表明接受ECMO治療的患者腎損傷的發(fā)生率比未接受者增高[5-7]。持續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)是一種長時間持續(xù)的體外血液凈化治療方法，以替代受損的腎功能，其主要作用是持續(xù)穩(wěn)定的控制氮質(zhì)血癥和水電解質(zhì)平衡，清除循環(huán)中的炎性介質(zhì)，穩(wěn)定血流動力學，改善營養(yǎng)有利于營養(yǎng)支持治療。根據(jù)ELSO的數(shù)據(jù)在ECMO支持的患者中，約有36%需要同時接受CRRT治療[8]，而在某些單中心研究報道中，這一比例高達50%[9]。本研究回顧分析阜外醫(yī)院5年內(nèi)成人ECMO患者，評估ECMO聯(lián)合CRRT治療較單純ECMO治療對成人患者臨床預后的影響。

資料與方法

1.一般臨床資料 自2010年1月至2014年12月共5年期間,67例接受ECMO治療的成人患者。根據(jù)患者是否同時接受CRRT治療分為單純ECMO組與ECMO組合并CRRT組。其中單純接受ECMO治療的患者35例，平均年齡(46.69±14.30)歲；接受ECMO合并CRRT治療的患者32例，平均年齡(49.09±16.06)歲。

并發(fā)癥定義為：出血：難以控制的胸腔內(nèi)出血或填塞，補充凝血因子后仍需要再次開胸止血。腎衰竭：出現(xiàn)少尿或無尿，血肌酐>132μmol/L，需要利尿劑或透析治療。感染：血培養(yǎng)和/或其他體液培養(yǎng)陽性，需要更換抗生素，合并或不合并白細胞計數(shù)和體溫上升。溶血：血色素尿，血漿游離血紅蛋白水平增加。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：主要依靠臨床表現(xiàn)判斷，如淡漠或昏迷。DIC：即使輸入濃縮血小板，血小板計數(shù)持續(xù)減少；減低肝素用量，ACT時間持續(xù)延長；凝血酶原時間延長至正常值三倍以上；有臨床出血癥狀存在。高膽紅素血癥：血漿直接膽紅素>2g/L，間接膽紅素>13g/L或總膽紅素>15g/L。

本研究屬于觀察性研究，不改變現(xiàn)有診療方法，所分析的資料不涉及任何患者隱私，因此不需要取得患者的知情同意。

2.體外膜肺氧合系統(tǒng) 67例患者均為VA ECMO，其中中59例經(jīng)股動靜脈建立ECMO，8例(單純ECMO組6例，ECMO合并CRRT組2例)經(jīng)右心房、股動脈建立ECMO。ECMO設備：均使用離心泵血液驅(qū)動，膜式氧合器串聯(lián)于系統(tǒng)中，流量探頭、氧飽和度及血球壓積探頭(Bio-Probe Flow Transducer (Medtronics, Minneapolis, MN)和靜脈負壓監(jiān)測接頭。模肺包括美敦力膜肺(medtronic minimax plus oxygenator，medtronic inc, Minneapolis, USA)及優(yōu)斯特拉(Jostra Quadrox, Maquet cardiopulmonary AG, Germany)膜肺。全套ECMO系統(tǒng)，包括插管、循環(huán)管道、膜肺及離心泵頭均為肝素涂抹(Carmeda BioActive Surface, Carmeda, Upplands Vasby, Sweden)。

3. 持續(xù)性腎替代治療系統(tǒng) CRRT系統(tǒng)統(tǒng)一采取連續(xù)靜脈-靜脈血液透析濾過模式(CVVHDF)，將連續(xù)腎替代治療設備(Prismaflex透析系統(tǒng)，M100血濾器套包；或multiFiltrate 透析系統(tǒng)，Kit9CVVH1000血濾器套包)連接至ECMO環(huán)路或者單獨進行深靜脈穿刺行CRRT，目標血流量及廢液量分別為100～200mL/min和25～35mL5kg-15h-1),具體參數(shù)由臨床醫(yī)師決定。

4. 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS20.0進行統(tǒng)計學分析。采用PP圖進行正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(25%,75%)表示,采用秩和檢驗Mann-Whitney U test。計數(shù)資料以頻數(shù)表示，比較采用卡方檢或Fisher精確檢驗。以P<0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.67位患者中單純接受ECMO治療的患者35例，平均年齡(46.69±14.3)歲；接受ECMO合并CRRT治療的患者32例，平均年齡(49.09±16.06)歲。單純ECMO組中5例未接受外科手術(shù)，無二次手術(shù)患者，體外循環(huán)時間為(309.31±134.74)min，阻斷時間(115.74±68.26)min。ECMO聯(lián)合CRRT組1例未接受外科手術(shù)，3例二次手術(shù)患者，體外循環(huán)時間為(273.30±126.35)min，阻斷時間(110.83±79.41)min。患者基本情況見表1。兩組患者接受手術(shù)情況見表2。

2.單純接受ECMO治療的患者35例， ECMO持續(xù)時間為(109.44±60.63)h，ICU時間288(198,474)h，呼吸機時間197(119,325)h，死亡10例，病死率28.6%；接受ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者32例，平均年齡(49.09±16.06)歲，ECMO時間(123.69±58.55)h，ICU時間282(158,668)h，呼吸機時間241(141,529)h，死亡18例，病死率56.2%。兩組間差異有統(tǒng)計學意義(P=0.022)，見表3。

表1 患者的一般資料

注：AST：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；TBIL：總膽紅素；Bun：尿素氮

表2 兩組患者手術(shù)情況

表3 兩組的臨床轉(zhuǎn)歸

3.在并發(fā)癥方面 比較兩組在出血、感染、血栓、下肢并發(fā)癥、溶血、氧合器滲漏、腎功能不全、肝功能不全、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥、多器官衰竭(MODS)、彌散性血管內(nèi)出血(DIC)、高膽紅素血癥、消化道出血等方面的發(fā)生情況。其中單純ECMO組1人發(fā)生MODS，ECMO聯(lián)合CRRT組6例發(fā)生MODS，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048)。在其他并發(fā)癥方面兩組差異無統(tǒng)計學意義，見表4。

表4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況(例)

4.在輸入血制品方面 單純ECMO組輸入紅細胞14(5,37)U、ECMO聯(lián)合CRRT組輸入紅細胞29(18,37)U，兩組差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.025)；單純ECMO組輸入血漿1 800(1 200,3 600)mL，ECMO聯(lián)合CRRT組輸入血漿3 300(1 800, 5 000)mL；單純ECMO組輸入血小板4(2,8)U，ECMO聯(lián)合CRRT組輸入血小板6(3,10)U，在血漿、血小板輸入量方面,兩組差異無統(tǒng)計學意義，見表5。

表5 兩組輸入血制品情況

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，ECMO聯(lián)合CRRT組患者院內(nèi)病死率較單純ECMO組增高(56.2%vs.28.6%，P=0.022)；在并發(fā)癥方面，聯(lián)合治療組MODS發(fā)生率增加(12.5%vs.2.9%，P=0.048)；在血制品輸入方面，聯(lián)合治療組輸入紅細胞量增加[29(18,37)vs.14(5,37)，P=0.025]。

ECMO聯(lián)合CRRT組患者院內(nèi)病死率增高。這一結(jié)果并不能說明在成人ECMO患者中聯(lián)合CRRT治療會增加院內(nèi)病死率。當ECMO患者需要聯(lián)合CRRT治療時，意味著患者已經(jīng)發(fā)生了液體超負荷或者腎衰竭，這部分患者本身存在病情更重病死率增加的風險[1-4]。接受ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者其臨床結(jié)果文獻報道結(jié)果差異很大。ASkenazi等[2]對比了新生兒和兒童中，發(fā)現(xiàn)ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者病死率是單純ECMO治療患者的2.6～2.9倍。Kolovos等[11]發(fā)現(xiàn)在兒童患者中，心臟手術(shù)后應用ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者病死率是應用單純ECMO治療患者的5倍。而在Song[12]等的研究中得到的結(jié)論是ECMO聯(lián)合CRRT治療并不增加兒童患者的院內(nèi)病死率。另外三項針對成人患者的研究[13-15]ECMO聯(lián)合CRRT治療的病死率達到62.1%、73%和80%。從目前的文獻報道結(jié)果來看，接受聯(lián)合治療的患者病死率居高不下， 這也在一定程度上說明了接受CRRT治療的ECMO患者本身存在病情重、病死率高的風險。Yan等[14]的研究發(fā)現(xiàn)按照RIFLE分級的F(failure of kidney function)級別和AKIN標準3期級別是院內(nèi)死亡的獨立危險因素。而在其他一些文獻中[12-13]也有學者提出對于特定的患者，應該盡早使用CRRT才是更加有效的安全策略。

接受ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者本身存在病情重、病死率高的風險這一點在本研究中也可以從以下兩方面?zhèn)让孀C實。第一，從兩組患者并發(fā)癥情況來看，ECMO聯(lián)合CRRT組患者MODS發(fā)生率高于單純ECMO治療組，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P=0.048)，ECMO患者發(fā)生MODS病死率明顯升高[16]，另外ECMO聯(lián)合CRRT組發(fā)生感染的患者12例，單純ECMO組患者6例感染，雖然差異無統(tǒng)計學意義，但數(shù)量上前者明顯增多。這說明ECMO聯(lián)合CRRT治療組的患者發(fā)生并發(fā)癥多，病情較重；第二，在對接受ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者組中，死亡組與存活組相比ECMO時間和CRRT時間雖差異無統(tǒng)計學意義。但死亡組的ICU時間和呼吸機時間卻比單純ECMO治療組縮短，兩者差異有統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果的原因可能是接受ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者由于病情危重或出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥導致患者病情快速進展從而死亡。

我們推測聯(lián)合治療本身不會增加患者的病死率，聯(lián)合治療組病死率增高是由于該組患者本身病情危重。目前的大多數(shù)研究結(jié)果認為ECMO患者出現(xiàn)AKI應盡早聯(lián)合CRRT治療以提高患者生存率[12-13,15-16]，而對于ECMO患者究竟何時才是適合聯(lián)合CRRT治療的最佳時機還需要進行進一步前瞻性研究。

ECMO期間可能會出現(xiàn)各種并發(fā)癥。Mehta等[17]對1 279例ECMO病例分析，ECMO中發(fā)生出血并發(fā)癥的患者占48．3%，腎功能不全30．7%，感染11．3%，神經(jīng)功能不全11．9%，血栓/栓子9．6%，溶血5．1%及ECMO系統(tǒng)及設備問題3．6%。CRRT在臨床應用中也會出現(xiàn)各種并發(fā)癥[18],常見并發(fā)癥包括出血、血腫、血栓、感染和膿毒血癥、過敏反應、低血壓、營養(yǎng)不足、低體溫、心律失常等等。兩者聯(lián)合應用時由于ECMO本身可以提供一定的流量，同時具有變溫的功能，在一定程度上可以解決由于CRRT造成的低血壓、低溫等問題。在其他的臨床研究中[12-13]也沒有發(fā)現(xiàn)ECMO聯(lián)合CRRT治療增加并發(fā)癥發(fā)生率。但是有研究[12]提出兒童中ECMO聯(lián)合CRRT治療會增加血小板的輸入量，作者在討論中分析很可能由于CRRT導致血小板減少，而血小板的輸入則減輕了出血的發(fā)生。我們的研究得到的結(jié)果是ECMO聯(lián)合CRRT治療組的MODS的發(fā)生率增高。究其原因可能為MODS本身就是CRRT的適應癥之一，由于發(fā)生MODS的患者病情更重而使用了CRRT治療。當然這種推測還需要進一步的前瞻性研究來驗證。本研究在并發(fā)癥方面的結(jié)果與目前文獻報道的結(jié)果基本一致，對此認為ECMO聯(lián)合CRRT治療并不會增加并發(fā)癥的發(fā)生率，兩者的聯(lián)合治療是安全的。

在應用血制品方面，本研究發(fā)現(xiàn)應用ECMO聯(lián)合CRRT治療的患者輸入紅細胞量高于單純應用ECMO治療的患者[14(5，37)vs. 29(18，37)U]，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.025)。在血漿和血小板輸入量方面與單純接受ECMO治療的患者，差異有無統(tǒng)計學意義(P=0.068、P=0.227)。在關(guān)于嬰幼兒、兒童的研究中 Song等[12]提出兒童中ECMO聯(lián)合CRRT治療會增加血小板的輸入量，關(guān)于成人的研究中[13]單純ECMO組與ECMO聯(lián)合CRRT治療組在輸入紅細胞、血漿、血小板方面，差異無統(tǒng)計學意義。在本研究中雖然在并發(fā)癥方面出血的發(fā)生率，兩組間差異無統(tǒng)計學意義，但是紅細胞輸入量卻較單純ECMO組增加。對此考慮本研究中在統(tǒng)計并發(fā)癥出血發(fā)生時的標準是難以控制的胸腔內(nèi)出血或填塞，補充凝血因子后仍需要再次開胸止血。而聯(lián)合治療組可能出現(xiàn)血紅蛋白水平緩慢下降沒有達到開胸止血的標準，但仍需輸入紅細胞維持氧代謝，另外在接受聯(lián)合治療的重癥患者中尚無統(tǒng)一的輸血指征。還需要進一步的研究明確紅細胞輸入量增高與聯(lián)合治療組臨床預后是否相關(guān)，并且制定統(tǒng)一的對于接受聯(lián)合治療重癥患者的輸血標準。

本研究作為回顧性研究，且病例數(shù)較少，尚有許多不足之處。希望有條件進行前瞻性隨機對照研究從而獲得更明確的結(jié)果。