王連雙 殷志勇 白 莉 張 記 王雪梅 付麗華 劉 軍 張 瑤

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠期母體特有的合并癥，發(fā)病率在0.1%～15.6%不等[1]。ICP孕婦預(yù)后良好，但對(duì)胎兒重要器官、胎盤及臍帶血管均有不同程度的損害[2-8]。其中胎肺功能損害引起的胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonate respiratory distress syndrome，NRDS)等不良事件嚴(yán)重危害圍產(chǎn)兒安全[9-11]，產(chǎn)前監(jiān)測(cè)ICP胎兒肺損害對(duì)于改善不良妊娠結(jié)局有重要的臨床價(jià)值。本研究擬應(yīng)用胎兒超聲心動(dòng)圖分析ICP胎兒肺動(dòng)脈分支多普勒頻譜特征，尋找提示ICP胎兒肺損害的產(chǎn)前超聲指標(biāo)及與圍產(chǎn)兒肺損害事件的相關(guān)性。

資料與方法

1.研究對(duì)象 2016年11月至2017年11月,于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院超聲科檢查發(fā)現(xiàn)的ICP胎兒為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①孕周31～33周+6，②單胎，③肺動(dòng)脈分支二維及多普勒?qǐng)D像顯示清晰，④母體血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)增高持續(xù)時(shí)間>2周；排除標(biāo)準(zhǔn)：①肺動(dòng)脈頻譜不能滿足測(cè)量需要，②存在影響肺動(dòng)脈血流的胎兒畸形，如心、肺結(jié)構(gòu)異常，③母體存在全身性疾病，如妊娠期高血壓疾病、貧血等。

參考ICP標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)方法[12]，將研究對(duì)象分為兩組：10≤TBA<40μmol/L為輕度ICP組，入組18例；TBA≥40μmol/L為重度ICP組，入組18例；選擇同孕周的正常胎兒為正常對(duì)照組，入組36例。ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照ICP診療指南(2015)[12]：①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②TBA水平≥10μmol/L；③皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。本研究已通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

2.儀器與方法 應(yīng)用GE voluson E10彩色多普勒超聲診斷儀器，二維及三維容積探頭，探頭頻率4-8MHz。

(1) 胎兒超聲心動(dòng)圖檢查依據(jù)美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)推薦的胎兒超聲心動(dòng)圖檢查指南[13]。取顯示清晰一側(cè)肺動(dòng)脈(pulmonary artery，PA)分支，為避免動(dòng)脈導(dǎo)管頻譜的干擾，優(yōu)先取右肺動(dòng)脈頻譜進(jìn)行分析。觀察并測(cè)量PA分支四個(gè)位置處頻譜，PA1：左(右)肺動(dòng)脈起始段；PA2：左(右)肺動(dòng)脈中間段；③PA3：肺門處肺動(dòng)脈；④PA4：肺內(nèi)動(dòng)脈第一級(jí)分支起始部。

(2) PA1-4段多普勒頻譜測(cè)量參數(shù)包括：①加速時(shí)間(acceleration time，ACT)：肺動(dòng)脈頻譜自收縮開始至第1個(gè)收縮期峰的時(shí)間；②射血時(shí)間(ejection time，ET)：肺動(dòng)脈收縮期頻譜由開始至結(jié)束的時(shí)間；③計(jì)算ACT/ET；④收縮期峰值流速(peak systolic velocity，PSV)：肺動(dòng)脈頻譜第1個(gè)收縮期峰值速度；⑤舒張末期流速(end-diastolic velocity，EDV)；⑥搏動(dòng)指數(shù)(pulsatility index，PI)；⑦阻力指數(shù)(resistance index，RI)；⑧舒張?jiān)缙诜聪蚍逯邓俣?peak early-diastolic reversed flow，PEDRF)。所有指標(biāo)測(cè)量3次，取平均值作為最終結(jié)果，并對(duì)上述結(jié)果的組間差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

(3) 對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的PA1-4段多普勒指標(biāo)與圍產(chǎn)兒肺損害事件的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)相關(guān)研究[9-11]，確定ICP導(dǎo)致的圍產(chǎn)兒肺損害事件為：胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒呼吸窘迫綜合癥、新生兒窒息、新生兒肺炎。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK法；胎兒間肺損害事件發(fā)生率的比較采用卡方檢驗(yàn)；研究指標(biāo)與肺損害事件的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.三組胎兒除TBA于組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)外，其他各項(xiàng)基線指標(biāo)組間比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 三組胎兒一般資料

注：與輕度ICP組比較,▼P<0.001；與正常組比較,#P<0.001；ALT:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST: 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；TBIL: 總膽紅素；DBIL:直接膽紅素；TBA:母體血清總膽汁酸濃度

2.重度ICP組發(fā)生肺損害事件5例(發(fā)生率27.8%)；輕度ICP組發(fā)生肺損害事件1例(發(fā)生率5.6%)；正常組發(fā)生肺損害事件2例(發(fā)生率5.6%)。重度ICP組肺損害事件發(fā)生率高于輕度ICP組和正常組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001，表2)。

表2 三組胎兒發(fā)生肺損害事件情況對(duì)[n(%)]

注：與輕度ICP組比較,▼P<0.001；與正常組比較,#P<0.001；NRDS:新生兒呼吸窘迫綜合征

3.重度ICP組PA1-4段ACT均低于輕度ICP組和正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)；ICP輕度組PA1-4段ACT和ACT/ET與正常組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05);PA1-4段ACT和ACT/ET減低與圍產(chǎn)兒肺損害事件正相關(guān)(圖1，表3～7)。

4.PA1-PA4段ET、PEDRF、PSV、EDV、RI、PI于三組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表3～6)。

表3 左(右)肺動(dòng)脈起始段(PA1)多普勒指標(biāo)對(duì)比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表4 左(右)肺動(dòng)脈中間段(PA2)多普勒指標(biāo)對(duì)比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表5 肺門處肺動(dòng)脈(PA3)多普勒指標(biāo)對(duì)比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

圖1 胎兒超聲心動(dòng)圖圖像 注：A:正常胎兒 ACT_PA1:0.029s；ET_PA1:0.164s；ACT/ET_PA1:0.177;B:重度ICP胎兒 ACT_PA1:0.024s；ET_PA1:0.171s；ACT/ET_PA1:0.140；C:正常胎兒 ACT_PA2:0.031s；ET_PA2:0.160s；ACT/ET_PA2:0.193；D:重度ICP胎兒 ACT_PA2:0.024s；ET_PA2: 0.167s；ACT/ET_PA2:0.144；E:正常胎兒 ACT_PA3:0.031s；ET_PA3:0.158s；ACT/ET_PA3:0.196；F:重度ICP胎兒 ACT_PA3:0.022s；ET_PA3: 0.173s；ACT/ET_PA3:0.127；G:正常胎兒 ACT_PA4:0.029s；ET_PA4:0.169s；ACT/ET_PA4:0.172；H:重度ICP胎兒 ACT_PA4:0.024s；ET_PA4: 0.167s； ACT/ET_PA4:0.144

討 論

2004 年，Zecca等[14]首次報(bào)道了ICP與NRDS的關(guān)系，提出高濃度膽汁酸使肺表面活性物質(zhì)下降，引起NRDS，并首次闡述了“膽酸性肺炎”的概念。隨后臨床研究發(fā)現(xiàn)[9-11], ICP 明顯增加胎兒宮內(nèi)窘迫、NRDS、新生兒窒息、新生兒肺炎等肺損害事件的發(fā)生率。這給臨床診療提出了一個(gè)新課題：產(chǎn)前如何有效監(jiān)測(cè)ICP胎兒肺功能，并為產(chǎn)科及新生兒科臨床決策提供無創(chuàng)的、可重復(fù)的指標(biāo)。

表6 肺內(nèi)動(dòng)脈第一級(jí)分支起始部(PA4)超聲指標(biāo)對(duì)比分析

注：與輕度ICP組比較,aP<0.01；與正常組比較,bP<0.01

表7 肺動(dòng)脈超聲指標(biāo)與肺損害事件相關(guān)性分析

目前臨床尚無有效的監(jiān)測(cè)胎肺損害的方法。Glantz等[15]對(duì)45 485例ICP孕婦的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母體TBA水平與胎兒窘迫的發(fā)生率呈明顯正相關(guān)。國內(nèi)一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)[16]，隨著母體膽汁酸濃度的增加，新生兒肺損傷發(fā)生率相應(yīng)增加。證實(shí)TBA增高與圍產(chǎn)兒肺損害事件存在相關(guān)性，但TBA提示胎兒肺損害的指向性不強(qiáng)，針對(duì)ICP個(gè)體無法提示胎兒是否已經(jīng)發(fā)生肺損害。

胎兒肺內(nèi)微循環(huán)的發(fā)育是伴隨肺實(shí)質(zhì)發(fā)育始終的，胎兒超聲心動(dòng)圖可以無創(chuàng)的觀測(cè)細(xì)小肺動(dòng)脈分支血流，通過多普勒技術(shù)進(jìn)一步獲得血液動(dòng)力學(xué)信息，國內(nèi)外研究已經(jīng)證實(shí)通過肺動(dòng)脈多普勒指標(biāo)監(jiān)測(cè)胎肺發(fā)育的方法可靠可行。Azpurua等[17]發(fā)現(xiàn),胎兒肺動(dòng)脈ACT/ET與羊水卵磷脂/鞘磷脂呈負(fù)相關(guān)，提示肺動(dòng)脈多普勒指標(biāo)可以監(jiān)測(cè)胎肺成熟。董衛(wèi)江等[18]研究發(fā)現(xiàn),胎兒肺動(dòng)脈血流RI在整個(gè)妊娠期中具有規(guī)律性變化, 并且與胎肺成熟度有關(guān), 可以作為臨床評(píng)估胎兒肺發(fā)育的有效方法。

胎兒正常肺動(dòng)脈分支血流頻譜特點(diǎn)：收縮期呈單向雙峰,收縮早期為高速窄尖峰,晚期為低速圓鈍峰，舒張?jiān)缙诔霈F(xiàn)短暫反向波，之后轉(zhuǎn)為正向持續(xù)低速血流。本研究發(fā)現(xiàn)：重度ICP中，PA1～4段肺動(dòng)脈血流ACT縮短，ACT/ET比值變小。這與高濃度膽汁酸導(dǎo)致的胎肺損害密切相關(guān)，學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)[19-20]：注射高濃度膽汁酸的實(shí)驗(yàn)組胎鼠肺組織間質(zhì)毛細(xì)血管明顯擴(kuò)張、充血，大部分肺泡間隔增寬，灶狀肺泡內(nèi)出血。肺組織的病理損害導(dǎo)致上游肺動(dòng)脈ACT縮短，進(jìn)而ACT/ET比值變小。但本研究RI等其他多普勒指標(biāo)無明顯異常，這與李喜梅等[10]報(bào)道, ICP孕婦胎兒主肺動(dòng)脈RI高于正常胎兒的結(jié)果不一致，可能與兩項(xiàng)研究肺動(dòng)脈的探查位置不同有關(guān)。輕度ICP孕婦胎兒PA1～4段血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)未見異常，提示輕度ICP對(duì)胎兒肺組織無明顯損害。

另外，本研究中重度ICP組肺損害事件的發(fā)生率(27.8%)明顯高于輕度ICP組(5.6%)和正常組(5.6%)，說明重度ICP增加了圍產(chǎn)兒呼吸系統(tǒng)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，這與既往研究結(jié)果一致[9-11]。本研究發(fā)現(xiàn)PA1-4段肺動(dòng)脈血流ACT、ACT/ET減低與圍產(chǎn)兒肺損害事件存在相關(guān)性，雖然相關(guān)性均在0.5-0.8中等相關(guān)范圍內(nèi)，但PA4段ACT、ACT/ET與肺損害的相關(guān)系數(shù)均大于其他各段，說明位于肺組織內(nèi)的肺動(dòng)脈多普勒指標(biāo)ACT、ACT/ET更能有效監(jiān)測(cè)ICP胎兒肺功能。同時(shí)需要說明的是本研究入組重度ICP胎兒的TBA普遍較高(120.7±20.7μmol/L)，可能一定程度高估了ICP對(duì)胎兒肺損害的影響，這也是本研究的局限性性所在。