李玉杰 李宏遠(yuǎn) 劉冬雪 鞠增睿 侯毅鞠

摘 要：隨著人類對腫瘤的了解和認(rèn)識不斷加深，人類對腫瘤的基因方面的研究越來越多。SIRT1是一種與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide，NAD）相關(guān)的Ⅲ類組蛋白脫乙酰酶，研究證實與腫瘤的進(jìn)展過程存在關(guān)聯(lián)，本文旨在SIRT1對腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡等方面的作用機制進(jìn)一步論述，期望能對腫瘤的臨床應(yīng)用方面提供新的治療方案。

關(guān)鍵詞：SIRT1；腫瘤；增殖；凋亡

中圖分類號：R730.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1671-2064（2018）19-0194-02

EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄子SIRT1（silent mating type information regulation 2 homolog 1）是一種與煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinmide adentine dinu-chotide，NAD+）相關(guān)的組蛋白去乙酰化酶，隸屬Sirtuins家族，去乙?；窼irtuin家族，與腫瘤的發(fā)展過程密切相關(guān)[1]，對細(xì)胞老化、DNA復(fù)制、細(xì)胞生長、代謝等及腫瘤發(fā)展等等許多過程都有影響，近來研究表明SIRT1或許能影響腫瘤的產(chǎn)生、發(fā)展[2]過程，腫瘤種類涵蓋了結(jié)腸癌、前列腺癌、乳腺腫瘤[3，4]以及鼠肺癌、肉瘤和淋巴瘤[5]。目前，各種研究對SIRT1與惡性腫瘤德聯(lián)系仍爭議不斷。為了進(jìn)一步探討Sirtl在腫瘤發(fā)病過程中的意義和作用機制，通過研究和分析其體內(nèi)表達(dá)臨床病例的關(guān)系，探討其調(diào)控的信號通路，希望為腫瘤臨床治療提供新的治療靶點。

1 基因結(jié)構(gòu)特點

沉默信息調(diào)節(jié)因子2（sirt2）最早是在芽殖酵母中發(fā)現(xiàn)的一種與衰老相關(guān)的基因，是sirtuin家族成員之一，到目前為止，在sirtuins家族巾，已發(fā)現(xiàn)SIRl、1～SIRT7共7個同源蛋白，而目前SIRT1是關(guān)于腫瘤相關(guān)性研究較多的一個，SIRTl與煙堿腺嘌呤二核苷酸（NAD+）存在密切聯(lián)系，其編碼產(chǎn)物Sift2與壽命延長相關(guān)[6]。SIRTl是Sirt2與哺乳動物中同源性較高，研究表明與細(xì)胞的能量代謝、細(xì)胞老化、腫瘤發(fā)展等許多階段相關(guān)。

1.1 SIRT1與腫瘤細(xì)胞增殖

研究表明SIRT1定位于癌基因與腫瘤行成進(jìn)程有某種關(guān)系，其調(diào)節(jié)機制主要來自于與和p53蛋白的互相關(guān)聯(lián)。p53基因為存在于人體的抑癌基因，其編碼某個分子量是53kDa的蛋白質(zhì)。可以和DNA特異性聯(lián)接，磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化等翻譯后能修整調(diào)節(jié)其活性。其C-端是堿性區(qū)319～393位氨基酸殘基，SIRT1或許能使p53蛋白以及382位賴氨酸殘基去乙?；?，以致于p53蛋白功能被影響，導(dǎo)致腫瘤不可產(chǎn)生，說明p53在SIRTl及其致瘤作用中起到了重要的橋梁作用[7，8，9]。

在關(guān)蛟等[10]人的研究中，如果抑制SIRTl表達(dá)可降低HepG2（野生型p53）肝癌細(xì)胞的增殖，提高PLC5（突變型p53）肝癌細(xì)胞的增殖（t=3.595，P<0.01）；此研究結(jié)果顯示，野生型p53的肝癌細(xì)胞株（HepG2），SIRTl表現(xiàn)為促進(jìn)腫瘤增殖的效用，在牛靜偉等人肝癌更新研究中[11]SIRTl是以調(diào)控SOX2表達(dá)DNA甲基化也就是通過染色質(zhì)傳導(dǎo)初步顯示遺傳產(chǎn)生變化，以達(dá)到調(diào)節(jié)肝癌干細(xì)胞自己更新的要求。結(jié)果與此相符，然而在突變型p53的肝癌細(xì)胞株（PLC5），SIRTl表現(xiàn)為抑制腫瘤增殖的作用。劉瑞磊等人研究中[12]SIRT1在乳腺癌組織中呈高表達(dá)，且與腫瘤增殖指標(biāo)Ki-67正相關(guān)，因此在其它類別的腫瘤組織中，SIRT1表達(dá)有顯著的差異性。

1.2 SIRT1與腫瘤細(xì)胞凋亡

SIRTl或許能促進(jìn)腫瘤生長，是細(xì)胞凋亡過程中的抑制因子。研究發(fā)現(xiàn)SIRTl如果抑制p53的活性，從而減弱其對相應(yīng)基因的激活作用，可以抑制細(xì)胞凋亡。而且發(fā)現(xiàn)過表達(dá)SIRTl，可以抑制細(xì)胞周期停止與凋亡在DNA損傷和氧化應(yīng)激狀態(tài)，證實了SIRTl的促腫瘤生長作用。[13]此外有研究表明SIRTl在皮膚癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、等腫瘤中是低表達(dá)Deng[14]，并且SIRTl的低表達(dá)能夠增加患者壽命[15]。

2 SIRT1與能量代謝

2.1 SIRT1與肝臟能量代謝

在饑餓狀態(tài)下，肝臟中NAD依賴的蛋白去乙?；窼irt1通過翻譯后促進(jìn)PGC1α等代謝有關(guān)轉(zhuǎn)錄因子/轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的活性，促進(jìn)長期饑餓下肝臟的糖異生和脂肪酸氧化，進(jìn)而減少能量代謝。盧曉昭等人[16]通過構(gòu)建了小鼠的體內(nèi)體外模型，結(jié)果與此一致，饑餓時，肝臟Sirt1促進(jìn)了QKI的去乙?；?，去乙酰化的QKI通過轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機制促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子FOXO1和PPARα的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)糖異生、脂肪酸氧化及酮體生成，從而在肝臟能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。

2.2 SIRT1與脂肪代謝

SIRT1去乙?；芤种浦旧上嚓P(guān)基因過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（SREBP1c）的轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而抑制脂肪細(xì)胞分化。SIRT1能調(diào)節(jié)脂類代謝的信號通路SIRT1-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）加快脂肪分解，減少脂肪沉積。研究表明，如在3T3-L1細(xì)胞中，加入SIRTl的激動劑白藜蘆醇（Res）后，脂肪含量有所減少，游離脂肪酸的釋放增多。在高燕翔等[17]，通過調(diào)節(jié)SIRT1的表達(dá)，能減輕肝臟組織儲存脂質(zhì)。

2.3 SIRT1與胰島素

Sirtl是近年來發(fā)現(xiàn)的可以控制胰島素的敏感性的重要蛋白。Sirtl具有NAD依賴的去乙?；缸饔?，它能去乙酰化相關(guān)底物蛋白，進(jìn)而通過這些信號通路蛋白影響下游信號蛋白分子，調(diào)節(jié)胰島素敏感性和葡萄糖代謝能力[18]。

3 SIRT1與衰老

多項研究表明，在維持氧化應(yīng)激能力和線粒體正常功能等方面sirt1以阻抑細(xì)胞凋亡，來延緩正常細(xì)胞的衰老，[19]王玥等人，研究發(fā)現(xiàn)SIRT1全長（SIRT1-FL）和缺失第8外顯子的SIRT1選擇性剪接變異體（SIRT1-ΔExon8）在D-半乳糖誘導(dǎo)的293T細(xì)胞衰老模型中的表達(dá)改變，初階研究SIRT1全長和SIRT1-ΔExon8對細(xì)胞老化進(jìn)程度的影響。結(jié)果表明：SIRT1-FL及SIRT1-ΔExon8或許參與調(diào)控細(xì)胞老化進(jìn)展。細(xì)胞老化被以作為是細(xì)胞和組織損壞的積累所致，而活性氧（ROS）是導(dǎo)致細(xì)胞損壞最根本的原因，線粒體自動調(diào)節(jié)循環(huán)能力損傷積累以致ROS升高，進(jìn)一步促使線粒體損傷，從而推進(jìn)細(xì)胞老化和機體衰老的發(fā)生。[20]SIRTl能阻抑NF-κB通路，該功能與SIRT6一致，能緩和細(xì)胞內(nèi)ROS的負(fù)荷，發(fā)揮負(fù)向調(diào)控細(xì)胞衰老的功能。[21]周玥等證實氧化應(yīng)激參預(yù)AMD的病發(fā)進(jìn)程，顯示氧化應(yīng)激損傷可以引起RPE細(xì)胞中SIRT1表達(dá)明顯降低，表明SIRT1在機體的抗氧化應(yīng)激進(jìn)程中發(fā)揮出重要的效用。

4 展望

目前SIRT1對腫瘤的表達(dá)是當(dāng)下研究的熱點，由于SIRT1在一些腫瘤組具有高表達(dá)，且抑制多種抑癌基因如FOXO1、p73、RB、WRN等的作用，被認(rèn)為具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。然而，也有研究表明SIRT1基因表達(dá)會導(dǎo)致遺傳不穩(wěn)定性并有致癌作用。因此關(guān)于SIRT1的作用目前還存在爭議，而且在不同種類的腫瘤組織中，SIRT1的表達(dá)方式存在著異同，這種表達(dá)差異可能是由于SIRT1在不同的細(xì)胞、組織結(jié)構(gòu)、不同基因型及特定的環(huán)境等條件下，具有不同的底物和復(fù)雜的相互作用的關(guān)系。

可以肯定的是，SIRT1是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中一個重要的調(diào)節(jié)因子，它在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中或許起著正向作用，希望隨著人類對SIRT1研究的不斷深入，SIRT1有希望成為腫瘤治療的新靶點。

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