顧 嫻，朱穎茜

(江蘇省太倉(cāng)市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 太倉(cāng) 215400)

重癥急性胰腺炎(SAP)是常見的急腹癥，病死率約為30%～40%，多器官功能衰竭是死亡的主要原因。SAP的發(fā)病過(guò)程中，促炎-抗炎機(jī)制失衡導(dǎo)致的瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)可導(dǎo)致胰腺局部炎癥進(jìn)展為全身炎癥反應(yīng)，同時(shí)腸道機(jī)械屏障損傷，腸道菌群移外，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)繼發(fā)性感染，進(jìn)而導(dǎo)致多器官功能衰竭[1]。持續(xù)血液凈化(CBP)可快速清除體內(nèi)的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，改善SAP預(yù)后，提高治療效果，是治療SAP的常用方法[2]。但CBP不能完全清除體內(nèi)炎癥反應(yīng)，體內(nèi)炎癥介質(zhì)仍在持續(xù)產(chǎn)生，一定程度上影響了治療效果[3]。中醫(yī)認(rèn)為SAP多為陽(yáng)明腑實(shí)證，治宜通里攻下，大黃牡丹湯組方具清熱解毒、通里攻下作用，治療SAP有良好的效果[4]。目前大黃牡丹湯聯(lián)合CBP治療SAP的報(bào)道較少，筆者對(duì)此進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2014年1月—2016年6月在我院就診的SAP患者58例進(jìn)行研究，所有患者均于發(fā)病72 h內(nèi)入院，均符合SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)性器官功能衰竭，改良Marshall評(píng)分≥2分。所有患者均符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)制訂的《中醫(yī)消化病診療指南》中腹實(shí)熱結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：主癥見腹痛劇烈，由上腹而至臍腹，甚者從心下至少腹痛滿不可近；有痞滿燥實(shí)堅(jiān)征象；大便秘結(jié)；舌紅，苔黃厚膩或燥。次證見腹脹，惡心嘔吐，口干渴，尿短赤，日晡潮熱，脈洪數(shù)或弦數(shù)。主癥2項(xiàng)加次癥2項(xiàng)可確診。所有患者均為首次發(fā)病，患者直系親屬均對(duì)研究知情并簽署知情同意書。排除年齡<18歲或>70歲患者；妊娠或哺乳期患者；伴隨其他急腹癥如急性闌尾炎、胃腸道穿孔、急性膽囊炎者；伴隨原發(fā)心、腎、肝等功能障礙者；SAP有手術(shù)指征者；惡性腫瘤患者；精神疾病或認(rèn)知障礙者；納入其他臨床研究者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將58例患者分為2組：研究組29例，其中男18例，女11例；年齡(54.27±12.31)歲；發(fā)病時(shí)間(28.32±11.07)h；誘因：膽源性11例，酗酒10例，高血脂癥5例，暴飲暴食2例，其他1例；血淀粉酶(1 102.18±514.75)IU/L；APACHEⅡ評(píng)分(24.6±4.6)分。對(duì)照組29例，其中男21例，女8例；年齡(55.14±10.72)歲；發(fā)病時(shí)間(28.54±9.13)h；誘因：膽源性12例，酗酒12例，高血脂癥4例，暴飲暴食1例；血淀粉酶(1 159.43±471.35)IU/L；APACHEⅡ評(píng)分(25.1±3.7)分。2組患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、發(fā)病誘因、血淀粉酶、APACHEⅡ評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 所有患者均參照《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2013，上海)》[5]中指導(dǎo)原則進(jìn)行如下治療：嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征；禁飲食，吸氧(氧飽和度超過(guò)95%)，胃腸減壓，抑酸，保護(hù)胃黏膜，抗感染，早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療，醋酸奧曲肽泵注抑制胰酶分泌，烏司他丁抑制胰酶活性，并根據(jù)患者情況進(jìn)行對(duì)癥支持治療。對(duì)照組采用CBP治療，均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)模式，采用Baxter BM25血液凈化系統(tǒng)，Ultraflux AV600型聚砜膜血濾器，膜面積1.4 m2，血流180～200 mL/min，置換液流量3 000 mL/h，每日治療12 h，每日治療1次，CBP停止指征：全身情況好轉(zhuǎn)，腹部體征緩解消失，心率低于90次/min，呼吸低于20次/min。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用大黃牡丹湯保留灌腸治療，方劑組成：大黃18 g、丹皮10 g、桃仁12 g、芒硝9 g、冬瓜子30 g，1劑/d，水煎至200 mL，早晚2次保留灌腸，20 min/次，連續(xù)治療7 d。

1.3觀察項(xiàng)目 ①觀察2組CBP時(shí)間、腹痛消失時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間、28 d病死率。②于治療前及治療后24 h、48 h、72 h、7 d抽取患者靜脈血，采用ELISA法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)水平，采用酶聯(lián)紫外分光光度法檢測(cè)血漿D-乳酸水平，采用鱟試劑偶氮基質(zhì)顯色法檢測(cè)血漿內(nèi)毒素(ET)水平，采用比色法檢測(cè)血清二胺氧化酶(DAO)水平。③觀察治療前及治療后3 d、7 d患者APACHEⅡ評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.12組治療效果比較 研究組持續(xù)CBP時(shí)間、腹痛消失時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組(P均<0.05)；研究組28 d病死率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療效果比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組不同時(shí)間炎癥因子水平比較 2組治療前各炎癥因子水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療24 h、48 h、72 h、7 d各炎癥因子水平均進(jìn)行性下降(P均<0.05)，且研究組各炎癥因子水平均較同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組明顯降低(P均<0.05)。見表2。

2.32組不同時(shí)間D-乳酸、DAO和ET水平比較2組治療前D-乳酸、DAO、ET水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。2組治療24 h、48 h、72 h、7 d時(shí)D-乳酸、DAO、ET水平均進(jìn)行性下降(P均<0.05)，且研究組D-乳酸、DAO、ET水平均較同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組明顯降低(P均<0.05)。見表3。

2.42組不同時(shí)間APACHEⅡ評(píng)分比較 2組治療前APACHEⅡ評(píng)分差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療3 d、7 d的APACHEⅡ評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且研究組均較同期對(duì)照組顯著降低(P均<0.05)。見表4。

表2 2組不同時(shí)間炎癥因子比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組不同時(shí)間D-乳酸、DAO和ET水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表4 2組不同時(shí)間APACHEⅡ評(píng)分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3 討 論

SAP占急性胰腺炎的15%～20%，并發(fā)多器官功能衰竭是導(dǎo)致患者死亡的重要原因，目前較一致的觀點(diǎn)認(rèn)為，飲酒、膽結(jié)石、暴飲暴食等多種因素可導(dǎo)致胰液分泌受阻，膽汁逆流，胰酶活化，導(dǎo)致胰腺自身消化，胰腺內(nèi)的炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子，機(jī)體免疫應(yīng)答失去控制，大量炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭[7]。同時(shí)由于炎癥因子損傷、缺血再灌注損傷、氧化應(yīng)激反應(yīng)、NO損傷、長(zhǎng)期禁食、胃腸蠕動(dòng)功能減弱、胰酶自我消化作用和腸道菌群失調(diào)等因素影響，SAP患者腸道屏障受到破壞，腸道菌群移位，繼發(fā)局部組織壞死和全身嚴(yán)重感染，導(dǎo)致二次打擊，引發(fā)敗血癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征，增加了多器官功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。DAO存在于小腸黏膜，是具有高度活性的細(xì)胞內(nèi)切酶，活性和腸道黏膜上皮細(xì)胞的核酸和蛋白質(zhì)合成密切相關(guān)，可反映早期腸道黏膜的通透性，小腸黏膜屏障功能受損時(shí)DAO水平升高[9]。ET分子量小于細(xì)菌，在SAP腸道屏障損傷早期即可移位導(dǎo)致腸源性ET血癥，并可刺激中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞移位，產(chǎn)生大量炎癥因子，加重SAP的炎癥反應(yīng)[10]。此外，D-乳酸是腸道細(xì)菌發(fā)酵的代謝產(chǎn)物，腸黏膜上皮細(xì)胞受損后，可進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血清D-乳酸水平增加[11]。因此監(jiān)測(cè)DAO、D-乳酸和ET水平可反映SAP患者腸道屏障功能。

隨著對(duì)SAP發(fā)病機(jī)制的研究深入，快速清除細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)、保護(hù)腸黏膜屏障已成為治療SAP的關(guān)鍵點(diǎn)。CBP是一組通過(guò)低阻力、高效能濾過(guò)器和吸附膜緩慢、連續(xù)、等滲清除溶質(zhì)和水為特點(diǎn)的血液凈化方法的總稱，除具有清除過(guò)多體液量，調(diào)整容量負(fù)荷，維持酸堿平衡，清除代謝廢物等作用外，還可有效清除細(xì)胞因子和介質(zhì)的中下分子溶質(zhì)[12]。臨床研究顯示，早期應(yīng)用CBP可有效清除SAP血液中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子，阻斷炎癥級(jí)聯(lián)瀑布反應(yīng)，減輕全身炎癥反應(yīng)綜合征的程度，預(yù)防多器官功能衰竭的發(fā)生，改善預(yù)后[13]。張劍彬等[14]報(bào)道，CBP可非選擇性清除體內(nèi)的炎癥因子和細(xì)胞因子，保護(hù)SAP誘導(dǎo)的腸黏膜屏障功能障礙。但CBP治療SAP仍存在不足之處：長(zhǎng)時(shí)間血-膜相互作用可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)；應(yīng)用肝素抗凝存在出血傾向；長(zhǎng)時(shí)間血濾存在藥物丟失；清除炎癥因子的過(guò)程中炎癥反應(yīng)仍持續(xù)存在，因此，采用聯(lián)合治療的方式，縮短CBP治療時(shí)間和提高療效具有重要臨床意義。

中醫(yī)無(wú)胰腺之稱謂和SAP病名，多歸于腹痛、脅痛、脾實(shí)、結(jié)胸等范疇，認(rèn)為腑氣不通實(shí)熱內(nèi)積，氣滯不行，邪熱燥盛，閉阻不通，絡(luò)阻血瘀，熱毒血瘀互結(jié)，而致腹部脹滿疼痛，因此陽(yáng)明腑實(shí)為其重要證候，治宜通里故下、清熱解毒。大黃牡丹湯出自張仲景《金匱要略》，方中大黃瀉熱通腸，活血化瘀，排毒外出為君，丹皮涼血活血，桃仁潤(rùn)燥活血，為臣，芒硝軟堅(jiān)散結(jié)消腫，使腑氣下行，以通為用，冬瓜子排腸中膿血，為使，全方共奏活血涼血、通里攻下、消腫散膿、清熱解毒之功效，采用保留灌腸既可通過(guò)中藥與腸道黏膜的充分接觸發(fā)揮治療作用，還可避免刺激胰腺分泌導(dǎo)致病情進(jìn)展。

急性胰腺炎動(dòng)物模型研究顯示，大黃牡丹湯可抑制TNF-α和NF-κBp56蛋白表達(dá)，抑制促炎癥因子表達(dá)[15]。張延英等[16]認(rèn)為SAP早期炎性反應(yīng)的關(guān)鍵病因?yàn)橐让府惓＜せ顚?dǎo)致的胰腺組織自身消化，大黃牡丹湯可減少胰腺細(xì)胞內(nèi)鈣超載，提高細(xì)胞膜流動(dòng)性，減輕過(guò)氧化反應(yīng)，抑制胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，抑制胰腺腺泡細(xì)胞異常激活分泌淀粉酶水平，降低胰腺損傷程度。對(duì)組方中君藥大黃的研究顯示，大黃的主要成分大黃素可抑制SAP動(dòng)物模型腸黏膜細(xì)胞的凋亡，保護(hù)腸黏膜屏障[17]。因此大黃牡丹湯治療腹實(shí)熱結(jié)型SAP既有中醫(yī)傳統(tǒng)理論為基礎(chǔ)，又可從西醫(yī)藥理學(xué)角度獲得支持。

本研究結(jié)果顯示，研究組炎癥因子、腸屏障指標(biāo)、APACHEⅡ改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，持續(xù)CBP時(shí)間、腹痛消失時(shí)間、血淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、腸蠕動(dòng)恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組。提示大黃牡丹湯可抑止SAP的炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸黏膜屏障，縮短持續(xù)CBP時(shí)間，提高治療效果。本研究中，研究組28 d病死率低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與病例數(shù)過(guò)少有關(guān)，大黃牡丹湯保留灌腸聯(lián)合CBP能否降低28 d病死率有待進(jìn)一步納入更多病例進(jìn)行多中心聯(lián)合研究證實(shí)。