諸靜文，張潔，葉柳青，丁金旺，周國(guó)明，陸軍，李克桑

目前胰腺癌診斷主要通過B超、超聲內(nèi)鏡、CT及磁共振成像等，但影像學(xué)檢查往往需要腫瘤發(fā)展到一定體積才能觀察到，不利于胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)[1-2]。血清腫瘤標(biāo)志物是腫瘤分泌或釋放到外周血中的一類物質(zhì)，在腫瘤發(fā)展到肉眼可見之前，外周血中往往就達(dá)到一定的濃度，有利于腫瘤的早期診斷。血清癌抗原 19-9（CA19-9）、癌抗原 50（CA50）、癌抗原242（CA242）、癌抗原 125（CA125）及癌胚抗原（CEA）是臨床上常用的消化道腫瘤標(biāo)志物，既往研究提示上述標(biāo)志物在胰腺癌的早期診斷、病情評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)中具有重要價(jià)值[3-7]。本研究采用化學(xué)發(fā)光法（CLIA）檢測(cè)394例可切除胰腺腫物患者（202例I～I(xiàn)II期可切除胰腺癌和192例胰腺良性疾?。┭逯?CA19-9、CA50、CA242、CA125 和 CEA表達(dá)水平，旨在探討5項(xiàng)血清標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)在I～I(xiàn)II期可切除胰腺癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年2月在浙江省腫瘤醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院及寧波市第二醫(yī)院住院并接受過規(guī)范手術(shù)治療的394例胰腺腫物患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)前經(jīng)超聲、CT或核磁共振證實(shí)存在胰腺腫物或占位；（2）手術(shù)后常規(guī)病理證實(shí)為胰腺癌或胰腺良性疾??；（3）具有完整的臨床及病理資料；（4）手術(shù)前后均有血清標(biāo)記物檢測(cè)的完整記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）手術(shù)不能切除病灶者，如僅行活檢、姑息減瘤、短路手術(shù)或開關(guān)手術(shù)者；（2）術(shù)前已行化療等其他治療者；（3）合并胰腺外其他器官惡性腫瘤史；（4）血清標(biāo)記物檢測(cè)不全者。本研究胰腺癌組（研究組）202例，其中男128例，女74例；年齡43～86歲，平均（63.30±8.14）歲；根據(jù)AJCC第8版胰腺腫瘤TNM分期[8]分類，I期50例（24.75%），II期90例（44.55%），III期62例（30.70%）。胰腺良性疾病組（對(duì)照組）192例，男109例，女83例；年齡12～79歲，平均（55.05±13.26）歲；包括漿液性囊腺瘤38例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤36例，慢性胰腺炎32例，胰腺囊腫30例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤20例，黏液性囊腺瘤16例，實(shí)性-假乳頭性腫瘤10例，胰島素瘤6例，胰腺Castleman病4例。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 全部患者均于入院次日（手術(shù)前）及手術(shù)后1周采集空腹靜脈血5ml，室溫靜置30min后以3 000 r/min離心10 min，取上層血清待檢。所有標(biāo)本均無黃疸、溶血及脂濁。

1.2.2 血清標(biāo)志物檢測(cè) 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA表達(dá)水平采用CLIA檢測(cè)，檢測(cè)設(shè)備為美國(guó)雅培公司ARCHITECT i4000SR全自動(dòng)免疫分析儀及專用配套試劑盒。嚴(yán)格按照各廠家提供的試劑盒說明書進(jìn)行操作。根據(jù)試劑盒提供的參考值范圍，本研究陽(yáng)性cut-off值設(shè)定如下：CA19-9＞37.00U/ml，CA50＞25.00U/ml，CA242＞20.00U/ml，CA125 ＞ 35.00U/ml，CEA ＞ 5.00 ng/ml。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)M（25%，75%）表示，兩組比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)，3組比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)；采用受試者工作特征曲線（ROC）及敏感性、特異性等診斷指標(biāo)評(píng)價(jià)血清標(biāo)志物的臨床價(jià)值；采用Logistic回歸形成的聯(lián)合預(yù)測(cè)因子進(jìn)行血清標(biāo)志物聯(lián)合診斷的評(píng)價(jià)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在可切除胰腺良惡性腫物間的比較 胰腺癌組的血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA的表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在I～I(xiàn)II期可切除胰腺癌中的表達(dá)差異 隨著TNM分期的增加，血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEA 在可切除胰腺癌中的表達(dá)水平逐漸升高（均P＜0.05）。見表2。

表1 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在可切除胰腺良惡性腫物間的比較

表2 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在I～I(xiàn)II期可切除胰腺癌中的表達(dá)差異

2.3 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA對(duì)可切除胰腺腫物的ROC評(píng)價(jià)結(jié)果 在對(duì)可切除胰腺腫物的良惡性判定中，血清CA19-9和CA50單項(xiàng)檢測(cè)的AUC較高，血清CA242次之，血清CA125和CEA偏低，5項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的AUC均高于上述任一項(xiàng)血清標(biāo)志物，高達(dá)0.890。見表3。

表3 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEA對(duì)可切除胰腺腫物的評(píng)價(jià)結(jié)果

表3 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEA對(duì)可切除胰腺腫物的評(píng)價(jià)結(jié)果

血清標(biāo)志物 AUC 標(biāo)準(zhǔn)誤值95%CA19-9 0.839 0.022 0.000 0.797～0.882 CA50 0.824 0.023 0.000 0.780～0.869 CA242 0.776 0.024 0.000 0.728～0.823 CA125 0.675 0.027 0.000 0.622～0.727 CEA 0.693 0.027 0.000 0.641～0.745 5項(xiàng)聯(lián)合 0.890 0.016 0.000 0.858～0.922

2.4 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA對(duì)可切除胰腺腫物的診斷評(píng)價(jià)指標(biāo) 單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)，血清CA19-9診斷可切除胰腺腫物良惡性質(zhì)的敏感性最高，血清CA50次之，血清CA242、CA125和CEA偏低；診斷特異性方面，血清CA19-9、CA50、CA242均＞90%，CA125和CEA相對(duì)偏低。5項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)時(shí)，診斷敏感性和特異度均較理想。見表4。

表4 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEAA對(duì)可切除胰腺腫物的診斷評(píng)價(jià)指標(biāo) %

2.4 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在I～I(xiàn)II期胰腺癌手術(shù)前后比較 相比手術(shù)前，202例I～I(xiàn)II期可切除胰腺癌術(shù)后1周的血清標(biāo)志物表達(dá)均顯著低于術(shù)前水平（均P＜0.05）。見表5。

表5 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在胰腺癌手術(shù)前后比較

3 討論

目前，胰腺癌已經(jīng)成為我國(guó)常見的消化道惡性腫瘤，嚴(yán)重影響著國(guó)民的健康。根治性手術(shù)仍然是治療胰腺癌最有效的臨床手段。遺憾的是，至今為止，大部分患者確診時(shí)已處于胰腺癌晚期而失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，同時(shí)由于患者術(shù)后容易出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，胰腺癌5年的生存率仍不足8%[3,9]，所以實(shí)現(xiàn)對(duì)胰腺癌的早期診斷并給以根治性手術(shù)是提高胰腺癌患者生存率的關(guān)鍵手段。隨著分子標(biāo)志物研究的發(fā)展，越來越多的的文獻(xiàn)資料證實(shí)[4-6]，胰腺腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過程中往往也會(huì)向外周血釋放某些腫瘤相關(guān)抗原，包括 CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA等，并且這些腫瘤相關(guān)抗原會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)。本研究結(jié)果表明，I～I(xiàn)II期可切除胰腺癌患者血清中 CA19-9、CA50、CA242、CA125 和 CEA的表達(dá)水平明顯高于胰腺良性疾病患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），與文獻(xiàn)[3-7]報(bào)道一致，說明通過檢測(cè)外周血中這些異常表達(dá)的腫瘤抗原，將有助于提高胰腺腫瘤患者的檢出率。

Cao等[3]檢測(cè)了119例可切除胰腺癌患者術(shù)前CA19-9的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CA19-9的陽(yáng)性檢出率為81.51%，高于其他指標(biāo)。林文科等[10]則發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9、CA242、CA50、CA125和CEA在胰腺癌中的陽(yáng)性率分別達(dá)82.2%、67.1%、39.7%、52.7%，28.1%。近年發(fā)表的一篇包含21項(xiàng)研究共3497個(gè)病例的Meta分析結(jié)果顯示，血清CA19-9、CA242和CEA對(duì)胰腺癌的總體診斷敏感性分別為75.4%、67.8%、39.5%，總體特異度為77.6%、83.0%、81.3%，其中CA19-9和CA242聯(lián)合檢測(cè)能提高診斷敏感性到89.95%，同時(shí)不損害特異度（75.95%）[11]。本組資料顯示，在對(duì)可切除胰腺腫物的良惡性質(zhì)判定中，單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)血清CA19-9和CA50的AUC值較高，診斷敏感性則是血清CA19-9最高，診斷特異性方面血清CA19-9、CA50、CA242均大于90%。如果5項(xiàng)聯(lián)合診斷，AUC值均高于上述任一項(xiàng)血清標(biāo)志物，高達(dá)0.890，診斷敏感性和特異度也較理想。因此，筆者認(rèn)為，綜合運(yùn)用胰腺腫瘤的血清標(biāo)記物可以提高胰腺癌的臨床診斷能力，為更多的胰腺癌患者提供手術(shù)的機(jī)會(huì)。

本研究也發(fā)現(xiàn)，隨著 TNM 分期的增加，血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在可切除胰腺癌中的表達(dá)水平逐漸升高（均P＜0.05），而且術(shù)后1周上述血清標(biāo)志物均有顯著下降（均P＜0.05）。另一研究則顯示，血清CA19-9、CA125、CEA、CA50、CA724、CA242等腫瘤指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)胰腺癌可切除性的AUC分別為0.66、0.81、0.67、0.63、0.67、0.64，其中以CA125 的預(yù)測(cè)價(jià)值最大[5]，這說明血清標(biāo)志物不僅有利于胰腺癌的病情判斷和療效監(jiān)測(cè)，而且有助于術(shù)前判斷胰腺癌的可切除性。此外，Cao等[3]發(fā)現(xiàn)119例可切除胰腺癌患者術(shù)前CA19-9與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切有關(guān)（P=0.036），術(shù)前CA19-9高表達(dá)者意味著更短的總生存和無進(jìn)展生存期。Xu等[7]通過隨訪402例胰腺癌患者根治性手術(shù)后血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA等腫瘤指標(biāo)的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后血清CA19-9恢復(fù)正常者能提高無復(fù)發(fā)生存期和總生存期，多因素COX回歸分析進(jìn)一步表明，術(shù)后CA125和CEA升高是胰腺癌不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。由此可見，監(jiān)測(cè)胰腺癌患者術(shù)前、術(shù)后的血清標(biāo)志物水平和變化趨勢(shì)，能夠有效評(píng)估預(yù)后。