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        肥胖對女性生殖健康的影響

        2018-10-25 05:40:44趙羽西楊曉科
        中國計劃生育學雜志 2018年6期
        關鍵詞:卵巢癌概率內膜

        張 巧 趙羽西 楊曉科

        1.北京醫(yī)院(100730)2.中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院

        肥胖是指由于體內脂肪的體積和(或)脂肪細胞數量的增加導致的體重增加,或體脂占體重的百分比異常增高,并在身體局部過多沉積脂肪的現象。無論在西方發(fā)達國家,還是在發(fā)展中國家,肥胖已成為發(fā)病率最高的疾病之一[1]。據世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計顯示,其中有2016年世界范圍內約有19億人體重處于超重范圍,6億5千萬人為肥胖。根據中國健康營養(yǎng)調查(CHNS)數據顯示,我國肥胖及超重患者的發(fā)病率從1993年的13.4%,增加至2009年的26.4%[2]。由于不同國家及地區(qū)對于“育齡期”的定義不同,肥胖的發(fā)生率也不同,但是在此人群中,肥胖發(fā)生率的增長趨勢與一般人群一致。探討肥胖對女性生殖健康的影響具有重要意義。

        1 成人肥胖的診斷

        目前,不同國家及地區(qū)通常采用體重指數(BMI)對個體的肥胖程度進行評價。WHO、美國疾病預防與控制中心(CDC)等機構將成年人BMI>25kg/m2定義為超重,將>30kg/m2定義為肥胖。而在中國超重/肥胖醫(yī)學營養(yǎng)治療專家共識(2016年版)中,規(guī)定我國成年人BMI18.5~<24 kg/m2為正常體重,24≤BMI<28 kg/m2為超重,BMI≥28 kg/m2為肥胖。孕婦作為一類特殊的群體,在妊娠過程中會經歷持續(xù)的體重增加,因而上述肥胖的定義不適用于孕婦。至今,國內外均缺乏對于特定孕周的婦女體重超重或肥胖的統(tǒng)一標準,而僅對婦女的孕期體重增長量進行了差異化的推薦。2013年美國婦產科醫(yī)師學會(ACOG)對孕前不同BMI的婦女在孕期體重增加的總量及孕中晚期每周體重增加量做出推薦(表1)[3],該指南指出:若胎兒體重增加良好,即便孕期體重增加低于推薦標準,也無需額外增加進食以達到推薦標準。

        表1 推薦孕期體重增長值

        2 肥胖對女性生育的影響

        2.1 肥胖降低女性受孕概率并增加孕婦流產風險

        人體BMI處于正常范圍時,脂肪組織不會對機體的內環(huán)境造成顯著的影響。但是過度肥胖時,過量的脂肪組織可嚴重影響內分泌系統(tǒng)的平衡[4]。脂肪細胞通過內分泌、旁分泌、自分泌等方式產生的多種肽類激素、細胞因子,顯著影響了體內激素的分泌、運輸以及對靶器官的作用[5]。肥胖通過改變性激素水平,對兩性生殖能力均產生負面影響[6]。

        肥胖對女性生育功能的影響尤為顯著。脂肪組織通過對下丘腦-垂體-卵巢性腺軸的影響,導致女性月經紊亂,影響排卵,從而造成女性不孕,最常見于多囊卵巢綜合征(PCOS)的患者。在育齡期女性中,PCOS的發(fā)病率為12%~20%[7],是最常見的內分泌疾病之一,也是最主要的非排卵性不孕的首要原因。大多數PCOS患者以月經紊亂或不孕作為就診的最初臨床癥狀,多同時出現肥胖以及月經稀發(fā)等臨床表現,且在肥胖婦女中PCOS患者不孕的發(fā)生率更高[8-9]。

        肥胖還對女性正常排卵以及受精卵著床造成影響。2005年van Santbrink等[10]的一項研究顯示,在肥胖的女性,特別是腹型肥胖的女性中,需要使用更大劑量的FSH及克羅米芬才能成功促排卵,這間接證明了肥胖對女性正常排卵產生不良影響。2013年Bellver等[11]的一項研究納入了9587名接受IVF-ET而成功受孕的女性,其中肥胖婦女胚胎成功著床概率低于非肥胖女性。

        目前有足夠的證據顯示,在超重或肥胖導致的無排卵性不孕的女性中,減重可以調節(jié)月經周期、增加自發(fā)排卵及自然受孕的概率[12]。Clark等[13]的一項早期研究納入了13名不孕的肥胖女性。通過6個月的運動與節(jié)食,體重降低了5%~10%,其中12名女性恢復排卵,11名女性成功受孕。為了進一步研究減重是否可以改善不孕女性的妊娠概率,2014年Sim等[14]進行了薈萃分析,共納入了11項超重和(或)肥胖的不育女性接受輔助生殖后妊娠結局的研究,結果顯示,11項研究中的8項證實在經過飲食和生活方式的改變而成功減重的女性中,受孕的概率及最終分娩活嬰的概率均顯著增加。2015年美國ACOG指南明確建議肥胖的女性先減輕體重再受孕。但是仍有研究者對是否可以通過減重而增加不孕女性的受孕率產生質疑。如果為了減重而推遲對不孕女性的治療或進行輔助生殖,最終患者受孕率可能因為年齡的升高而更加降低。2008年Sneed[15]的研究顯示,減重對不孕女性特別是年齡>36歲女性的妊娠率改善隨著年齡的升高而顯著降低。

        即便受精卵成功著床,在肥胖孕婦中,受精卵成功發(fā)育的概率仍低于正常體重孕婦。受精卵于成功著床后需要適宜的內環(huán)境才能繼續(xù)生長發(fā)育,肥胖孕婦中過多的脂肪組織會對內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)造成多種危害。2008年Metwally發(fā)表的一篇薈萃分析顯示,肥胖可導致早孕期孕婦流產的風險增加[16]。在中、晚孕期及分娩時,肥胖可導致多種妊娠相關疾病的發(fā)病率升高,如妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、剖宮產率升高、早產等[17-18]。

        2.2 肥胖增加早產率、胎兒宮內死亡率及新生兒死產率

        有研究顯示,在肥胖女性中,早產發(fā)生的風險增加,特別是孕周<28周的極早早產(目前在我國歸入流產)[19-20]。目前,針對早產預防的相關研究不足。

        目前,多項研究均證實無論孕婦孕周,當BMI指數增加時,分娩時死產的風險增加。2015年Carmichael等[21]的一項研究顯示,BMI每增加10kg/m2,死產的風險增加1.5~2倍。肥胖孕婦的分娩時間目前尚有爭議。2016年Lee等[22]的研究顯示,肥胖孕婦于孕38周分娩的死產風險最低,而最低的胎死宮內風險出現于38周之前,對于肥胖女性恰當的分娩孕周仍有待進一步研究。

        2.3 肥胖導致多種妊娠期合并癥發(fā)生率升高

        2.3.1 妊娠期糖尿?。℅DM) 為了保證發(fā)育期胎兒的營養(yǎng)物質供給,孕婦體內的多種內分泌激素如胎盤生乳素、胰高血糖素、β-hCG等內分泌激素產生胰島素抵抗效果,升高血糖。在一部分孕婦中,特別是肥胖孕婦,這種升糖激素的增多及胰島素抵抗的效果導致妊娠期糖尿病的發(fā)生。根據國際婦產科聯盟(FIGO)的定義,于孕期首次發(fā)現的高血糖可診斷為妊娠期糖尿病[23]。2016年Zhu等[24]統(tǒng)計,在一些國家妊娠期糖尿病的發(fā)病率高達25%。盡管妊娠期糖尿病的發(fā)病因素復雜,多種遺傳及環(huán)境因素可對疾病的發(fā)生造成影響,但是,孕婦體重超標是導致妊娠期糖尿病的最主要因素之一[25]。2015年Graves等[26]統(tǒng)計了2305名孕婦,結果顯示BMI超標的孕婦及孕期體重增長過多導致妊娠期糖尿病發(fā)病風險增加。

        2.3.2 妊娠期高血壓疾?。≒IH) 無論在發(fā)展中國家還是在發(fā)達國家,妊娠期高血壓疾病都對孕婦及胎兒健康造成嚴重的危害。妊娠期高血壓疾病可分為妊娠期高血壓、子癇前期、子癇。既往的研究已經顯示,妊娠期高血壓孕婦發(fā)生胎盤早剝、早產、死產、急性腎衰竭等不良事件的風險增加。2017年Shen等[27]的一項單中心研究回顧了7633名孕婦,結果顯示,BMI(25.0~29.9)kg/m2及≥30kg/m2的孕婦與BMI(18.5~24.9)kg/m2的孕婦相比,妊娠期高血壓發(fā)病的相對危險度分別為2.15,4.03,子癇前期發(fā)病的相對危險度分別為1.89,3.22。

        2.4 肥胖對女性分娩及哺乳的影響

        肥胖導致產后大出血風險增加。無論是經陰道分娩還是剖宮產分娩的產婦,超重(OR 2.11,95%CI:1.54~2.89)或肥胖(OR 1.73,95%CI:1.32~-2.28)導致產婦產后出血的發(fā)生率增加1倍[28],且出血概率隨著胎兒體重的增加而增加。

        肥胖還降低了產后哺乳的概率。目前,國際指南推薦對于產后6個月內的嬰兒予純母乳喂養(yǎng),并且建議母乳喂養(yǎng)持續(xù)至1~2歲[29]。母乳喂養(yǎng)也可使肥胖的母親獲益,哺乳可能與降低心血管事件、降低2型糖尿病的發(fā)生率及減少腹圍有關[30-31]。但是,超重或肥胖的女性進行母乳喂養(yǎng)的概率低于正常體重的女性,這可能與肥胖的女性中初乳分泌時間延遲及社會心理因素相關[32]。

        3 肥胖是多種婦科腫瘤發(fā)生的危險因素

        3.1 子宮內膜癌

        肥胖導致多種婦科腫瘤的發(fā)病率升高,最終由于治療原發(fā)疾病的需要而使婦女喪失生育功能(切除子宮及卵巢)。據統(tǒng)計,無論在育齡期女性中還是在絕經后女性中,肥胖都是子宮內膜癌發(fā)病率升高的重要危險因素之一。在美國,2014年子宮內膜癌新發(fā)病例52 360例,死亡8000例[33]。患有內膜癌的女性臨床上多出現異常子宮出血,行盆腔B超等影像學檢查可見子宮內膜增厚等表現。一旦診斷子宮內膜癌,手術切除子宮及卵巢是最主要的治療方式,而這種治療方案會使患者永久性喪失生育能力。不僅如此,肥胖還增加了內膜癌患者的死亡率。一項研究顯示,BMI>40kg/m2的內膜癌患者與體重正常的患者相比,死亡總風險增加6.25倍[34]。2016年一項薈萃分析顯示,與BMI在正常范圍的內膜癌患者相比,BMI(25~29.9)kg/m2、(30~34.9)kg/m2、(35~39.9)kg/m2、≥40kg/m2患者子宮內膜癌死亡概率分別為 1.01、1.17、1.26、1.66倍[35]。

        3.2 卵 巢 癌

        卵巢癌是女性常見惡性腫瘤之一,預后不良,5年總體生存率僅為30%~50%。近20年對卵巢癌診治方面的研究有了長足進展,大多數卵巢癌對紫杉醇聯合鉑類的化療方案敏感,患者無病生存期得到了改善,但是總生存期的延長并不顯著。因而有效預防卵巢癌的發(fā)生(即一級預防)成為最有效手段。2015年一項薈萃分析[36]共納入了26項研究,其中病例對照研究13項(病例組7782人,對照組21854人),隊列研究13項(5181人),結果顯示病例對照罹患卵巢癌的相對危險度為1.07(95%CI:1.02~1.12),隊列研究中超重和肥胖者罹患卵巢癌的相對危險度為1.28(95%CI:1.16~1.41)。并且,BMI越高的患者總生存率越低[37]。肥胖導致卵巢癌發(fā)生率的增加可能與脂肪組織分泌的瘦素相關。在上皮性卵巢癌中,瘦素促進了細胞增殖而抑制了細胞的凋亡。不僅如此,肥胖導致的高胰島素血癥和脂肪組織分泌的雌激素也是導致卵巢上皮細胞增殖的原因之一[38]。

        在物質生活逐漸豐富的今天,肥胖已經成為世界各國面臨的重大健康挑戰(zhàn)。肥胖是遺傳因素與環(huán)境共同作用的結果,不健康的生活方式是導致肥胖的主要原因。積極倡導肥胖的一級預防,強化教育,提高育齡婦女自我體重管理意識,提倡健康飲食及合理運動,是控制體重、減少肥胖對女性生殖健康影響的有效途徑。

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